171269. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új trifenil-alkén-származékok előállítására

MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG SZABADALMI LEÍRÁS 171269 tihk SZOLGÁLATI TALÁLMÁNY tihk ISI Bejelentés napja: 1976. II. 5. (CO—1328) Nemzetközi osztályozás: C 07 C 25/26 ^w% Közzététel napja: 1977. VII. 28. ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL Megjelent: 1978. VI. 30. Feltalálók: Dr.Horváth Tibor, vegyész Ábrahám Gizella, vegyész Dr. Schneider Géza, vegyész Dr. Toldy Lajos, vegyész Dr. Fehér Ödön, vegyészmérnök Hermanne Szenté Ilona, tanár Dr. Csányi Endre, orvos Budapest 30% 30% 10% 10% 10% 5% 5% Tulajdonos: Gyógyszerkutató Intézet, Budapest Eljárás új trifenil-alkén-származékok előállítására i A találmány tárgya eljárás az I általános képletű új trifenil-alkén-származékok és ezek geometriai izomerjeinek előállítására, ahol R 1—4 szénatomszámú alkilcsoportot és X halogénatomot jelent. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek értékes biológiai aktivi- 5 tással rendelkeznek, továbbá felhasználhatók az ismert emlőrákellenes hatású Tamoxifen [Z]-l,2-difenil-l-{p-[2-(dimetil-amino)-etoxi]-fenil}-l-butén), illetve ezzel rokon vegyületek (1 013 907 sz. és 1 064 629 sz. nagybritanniai szabadalmi leírások) előállítására is. 10 Az I általános képletű vegyületek egyik képviselőjét az l,2-difenil-l-(p-klór-fenil)-l-propént G. E. Mousa és munkatársai írták le (J. Appl. Chem. 1970, 256), biológiai aktivitását azonban nem vizsgálták. Ezenfelül leírtak még az I általános képletű vegyületekkel rokon szer- 15 kezetű néhány etilén-származékot [Ng. Ph. Buu—Hoi, J. Chem. Soc. 1948, 1080; W. Tadros, J. Chem. Soc. 1949, 439; Ng. Ph. Buu—Hoi, J. Org. Chem. 22, 1057 (1957); A. Boris és mtsai, Arch. int. Pharmacodyn. 151, 475 (1964); H. N. Fox és mtsai, J. Med. Chem. 8, 250 20 (1965)]. Az említett vegyületeket az alkénszármazékok szintézisére általánosan használt módszerrel, a megfelelő tercier alkanolszármazékból vízelvonással állították elő. A találmány eljárás az I általános képletű új trifenil- 25 -alkén-származékok és ezek geometriai izomerjeinek előállítására — ahol R 1—4 szématomszámú alkilcsoportot és X halogénatomot jelent, azzal a megszorítással, hogy ha R metilcsoport, akkor X jelentése csak klóratomtól eltérő lehet —, amely abban áll, hogy valamely II vagy 30 III általános képletű új trifenil-alkohol-származékot — ahol R és X jelentése a fenti — önmagában ismert módon dehidratálunk. A dehidratálást szervetlen sav, pl. sósav, hidrogén-bromid, foszforsav, vagy szerves sav, pl. trifluor-ecetsav, hangyasav jelenlétében, hígító- vagy oldoszerben.pl. vizes alkoholban végezzük. A geometriai izomereket szerves oldószerből, illetve oldószerelegyből történő frakcionált kristályosítással vagy kromotagráfiás úton választjuk el. A találmány szerinti eljárással kapott trifenil-alkénszármazékok a 7,12-dimetil-benz (a)-antracénnel (DMBA) indukált hormondependens kísérleti állattumor növekedését jelentős mértékben gátolják. A találmány szerinti vegyületek biológiai vizsgálatának módszerét és a vizsgálatok eredményeit az alábbi új trifenil-alkén-származékok esetén részletezzük: I. l,2-Difenil-l-(p-bróm-fenil)-but-l^en (Z-izomer II. l,2-Difenil-l-(p-bróm-fenil)-but-l-en (E)-izomer III. l,2-Difenil-l-(p-fiuor-fenil)-but-l-en (E)-izomer IV. l,2-Difenil-l-(p-fluor-fenil)-but-l-en (Z)-izomer A vizsgálatokat nőstény, szűz, CFY patkányokkal végeztük. Az állatok 50 napos korukban egy hét különbséggel 2 X 10 mg 7,12-dimetil-benz(a)-antracént (Fluka) kaptak oleum helianthiban oldva 0,5 ml/állat volumenben. Az emlőtumorok az indukciót követő 5-6. héttől kezdtek kialakulni. Tumorosnak azokat az állatokat tekintettük, amelyeknek jól körülhatárolt, legalább babnyi (500 mg) tumoruk volt. Ezeken kezdtük el a különböző vegyületekkel való kezelést. A kísérleti periódus 3 hónapjából 2 hónapig tartott a heti 3-szori kezelés és.' 171269