171241. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új pirimidinszármazékok előállítására
11 171241 12 Az említett hatóanyagok aszimmetrikus szénatomjaik száma szerint izomerkeverékek, tiszta izomerek (racemátok), vagy optikai antipódok alakjában lehetnek jelen. A hatóanyagokat előnyösen mindig a hatásosabb, ill. kevésbé toxikus izomer, ill. antipód alakjában alkalmazzuk, így például az a-metildopának előnyösen a balra forgató antipódját használjuk. A bázisos csoportokat tartalmazó hatóanyagok, főképpen az a-metildopa típusú észterek szabad alakjukban, vagy nem toxikus sóik alakjában lehetnek jelen. Ilyen sók elsősorban a szerves vagy szervetlen savakkal képezett sók. Ezek a savak a halogénhidrogénsavak, kénsav, foszforsavak, salétromsav, perklórsav, alifás, aliciklusos, aromás vagy heterociklusos karbon- vagy szulfonsavak, így hangyasav, ecetsav, propionsav, borostyánkősav, glikolsav, tejsav, almasav, borkősav, citromsav, aszkorbinsav, maleinsav, hidroximaleinsav vagy piroszőlősav; fenilecetsav, benzoesav, p-aminobenzoesav, antranilsav, p-hidroxi-benzoesav, szalicilsav vagy p-aminoszalicilsav, embonsav, metánszulfonsav, etánszulfonsav, hidroxietánszulfonsav, etilénszulfonsav, halogénbenzolszulfonsavak, toluolszulfonsavak, naftalinszulfonsavak, vagy szulfanilsav; ciklohexil-szulfaminsav, metionin, triptofán, lizin vagy arginin. A találmány tárgyát képezik azok a gyógyászati készítmények, amelyek valamely, magas vérnyomást csökkentő aminosav, főképpen valamely fent említett aminosav és valamely (I) képletű vegyület, főképpen valamely kiemelt vegyület kombinációját tartalmazzák, továbbá ezen készítmények előállítása. Különösképpen ki kell emelnünk azokat a gyógyászati készítményeket, amelyek magas vérnyomást csökkentő aminosavként a-amino-a-metil-ß-(4-hidroxifenii)-propionsavat vagy a-amino-a-metil-ß-(3,4-dihidroxifenil)-propionsavat, vagy ezek valamely sóját vagy rövidszénláncú-alkilészterét tartalmazzák és ahol az (I) képletű vegyületekben vagy sóikban R^ szabad hidroxil-, metoxi-, etoxi-, szabad amino-, metilamino-, di-metilamino-, etilamino-, dietilamino, pirrolidino-, piperidino-, morfolino-, tiomorfolirib- vagy piperazinocsoport, R2 oxigénatom, R 3 és R 4 metoxi-, etoxi-, n-propoxi-, szabad amino-, metilamino-, dimetilamino-, etilamino-, dietilaminocsoport, klóratom vagy szabad hidroxilgyök, mi mellett az R3 vagy R 4 gyökök egyike hidrogénatomot is jelenthet és „alk" 4 vagy 5 szénatomos egyenesláncú alkilcsoportot jelent. Elsősorban ki kell emelni azonban azokat a gyógyászati készítményeket, amelyek az a-amino-a-metil-ß-(3,4-dihidroxifenil)-propionsavat, vagy ennek valamely nem toxikus sóját és a 2-karboxi-4-metoxi-5-n-butil-piridint, vagy ennek valamely nem toxikus sóját tartalmazzák. A készítményekben a magas vérnyomást csökkent aminosav és az (I) képletű vegyület aránya tág határok között változhat. A készítmények adagolása az illető hatóanyagkomponensek'hatásosságától és a páciens egyéni szükségleteitől függ. A "találmány szerinti készítményeknél a hatóanyagkomponensek napi dózisa a szokásos egyszeri dózisok felére-harmadára csökkenthető. így például a fent említett, különösen kiemelt készítmények kb. 100—200 mg, főképpen 150—200 mg a-amino-a-metil-ß-(3,4-dihidroxifenil)-propionsavat és kb. 50—200 mg, főképpen 100—200 mg 2-karboxi-4--metoxi-5-n-butil-piridin-kalciumsót tartalmazhatnak. A napi dózis 1—6 egyszeri adag, amit előnyösen egyszerre adunk be. A találmány szerinti készítmények főképpen orális és parenterális alkalmazásra felelnek meg és a hatóanya-5 got előnyösen valamely, például enterális vagy parenterális alkalmazásra megfelelő gyógyászati szerves vagy szervetlen, szilárd vagy folyékony hordozóval keverve tartalmazzák. Ezen keverékek előállításához azok a segédanyagok felelnek meg, amelyek a hatóanyagokkal 10 nem reagálnak, így például a víz, zselatin, laktóz, keményítő, sztearilalkohol, magnéziumsztearát, talkum, növényi olajok, benzilalkoholok, gumi, propilénglikol, vazelin vagy más ismert gyógyszerhordozók. A készítmények előállíthatók például tabletta, drazsé, kapszula, 15 kúp, vagy folyékony alakban (például elixír vagy szirup), szuszpenzió vagy emulzió alakjában. A készítmények adott esetben sterilizálva vannak és/vagy segédanyagokat, így konzerváló-, stabilizáló-, nedvesítő-, vagy emulgeálószereket, oldásközvetítőket vagy az oz-20 mózisnyomás vagy puffer változtatására sókat tartalmazhatnak. A készítmények más gyógyászatilag értékes anyagokat is tartalmazhatnak. A gyógyászati készítményeket ismert módon készítjük el. A találmány szerinti eljárás kiviteli módjait köze-25 lebbről a példák szemléltetik, anélkül azonban, hogy a találmány oltalmi körét korlátoznák. 30 1. példa 50 g (0,188 mól) 2-sztiril-4-metoxi-5-n-butil-piridint 750 ml acetonban oldunk, és az oldatot kloroform-széndioxid hűtéssel —20 C°-ra lehűtjük. Az oldathoz 35 kb. -15 C°-on 1 óra alatt 59,5 g (0,376 mól) káliumpermanganátot adunk. A káliumpermanganát teljes hozzáadása után gyantás, barnásfekete, erősen viszkózus kását kapunk, amely kb. 250 ml acetonnal hígítva ismét keverhetővé válik. A reakciókeveréket ezután még 40 1 órán át —10 C°-on és 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kapott sötét színű szuszpenziót 30 C°-on szárazra pároljuk. A maradékot 2X1 liter vízzel felforraljuk, a szűrleteket kb. 100 ml-re bepároljuk, 300 ml 2 n kénsavval megsavanyítjuk és a képződött benzoe-45 savat kétszer 500 ml éterrel extraháljuk. A vizes savas fázis pH-értékét nátriumhidroxid-oldattal pontosan 5-re beállítjuk. A kivált barna olajat metilénkloriddal extraháljuk, a metilénkloridos oldatot szárítjuk és bepároljuk. A maradékot metanolban oldjuk, 50 és állati szénnel kétszer felforraljuk. A szűrletet éteres sósavval erősen megsavanyítjuk, majd a reakciókeveréket bepároljuk és az összes tapadó sósavat és a vizet toluollal ledesztilláljuk. A maradékot izopropanolból átkristályosítjuk. Az így kapott vegyület a 2-karboxi-4-55 -metoxi-5-n-butil-piridin-hidroklorid, amelynek kettős olvadáspontja 177/260 C°. (Hozam: 35%.) Ebből a vegyületből kapjuk a számított mennyiségű kalciumhidroxiddal a kalciumsót. A kiindulási anyagként használt 2-sztiril-4-metoxi-5-60 -butilpiridint a szokásos módon állítjuk elő. 50 g 2-metil-4-metoxi-5-butilpiridint 160 ml benzaldehidben oldunk, és az oldathoz 176 ml ecetsavanhidridet adunk. A reakciókeveréket 20 órán át visszafolyatással forraljuk. Lehűtés után a keveréket 2 n nátriumhidroxid-ol-65 dattal és éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumot 6
