171237. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-(fenoxi-metil)-piperidin-származékok előállítására

171237 3 4 A II általános képletű vegyületek hidrogénezését célszerűen szerves oldószerben proton-katalízis útján, például hidrogén-halogenid tartalmú kisszénatomszámú alkoholban, előnyösen metanolos hidrogén-kloridoldatban, vagy ecetsavas oldatban, nemesfém-, például platina-katalizátor, előnyösen platina-oxid jelenlétében, 10—50 °C között, előnyösen szobahőmérsékleten és 0,5—5 at hidrogénnyomáson, előnyösen légköri nyomáson hajtjuk végre. A III általános képletű vegyületek hidrolízisét célszerűen szerves oldószerben, mint kisszénatomszámú alkoholban, előnyösen metanolban vagy etanolban, vagy ciklusos éterben, például dioxánban vagy tetrahidrofuránban, ásványi sav vagy alkáli-hidroxid-fölösleg jelenlétében, 20 °C és visszafolyási hőmérséklet között hajtjuk végre. A IV általános képletű vegyületeket az V általános képletű vegyületekkel célszerűen lúgos közegben, például kisszénatomszámú alkoholban alkáli-hidroxid vagy alkáli-alkoholát jelenlétében, 20 °C és visszafolyási hőmérséklet között reagáltatjuk. A következő példákban közelebbről leírjuk a találmány szerinti vegyületek előállítását. 1. példa 4-Fenoxi-metil-piperidin a) eljárásváltozat 18,5 g (0,1 M) 4-fenoxi-metil-piridin, 250 ml metanol, 250 ml 3 n metanolos hidrogén-klorid-oldat és 2 g platina-oxid keverékét szobahőmérsékleten, 1 at hidrogénnyomás mellett rázzuk. A számított hidrogénmennyiség felvétele után a katalizátort leszűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk és a maradékot etanolból átkristályosítjuk. 12,0 g 4-fenoxi-metil-piperidin-hidrokloridot kapunk (53% kitermelés); olvadáspont 218— 219 °C. A szabad bázist vizes nátronlúgoldattal való kezelés útján állítjuk elő. A 4-fenoxi-metil-piperidin telített éteres oldatát ekvivalens mennyiségű éteres ecetsav-, illetve benzoesavoldattal elegyítve, színtelen kristályok alakjában az acetát-származékot (olvadáspont 95—96 C

C), illetve a benzoát-származékot (olvadáspont 105—106 C

C) kapjuk. A kiindulóanyagként használt 4-fenoxi-metil-piridint a következőképpen állítjuk elő: 37,0 g (0,25 M) 4-hidroxi-metil-piridin-hidroklorid és 150 ml szulfuril-(di)-klorid elegyét visszafolyatás közben 2 óráig forraljuk. Lehűlés után 250 ml benzolt adunk hozzá, szűrjük és a csapadékot benzollal mossuk. 32,0 g 171—172 °C olvadáspontú 4-klór-metil-piridin-hidrokloridot kapunk (76% kitermelés). 3,5 g (0,15 M) nátrium 100 ml metanollal készült oldatához 14,1 g (0,15 M) fenolt adunk, bepároljuk, hozzáadunk 50 ml N,N-dimetil-formamidot és 8,2 g (0,05 M) 4-klór-metil-piridin-hidrokloridot és 20 óráig 100 °C-on melegítjük. Lehűlés után étert adunk hozzá, híg nátronlúgoldattal és vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, bepároljuk és vákuumban ledesztilláljuk. 8,2 g 4-fenoxi-metil-piridint kapunk (88% kitermelés); forráspont 115—117 °C/0,1 Hgmm. b) eljárásváltozat 1. 22,0 g (0,075 M) N-benzoil-4-fenoxi-metil-piperidin, 25 ml 10 n nátronlúgoldat és 175 ml etanol ke-5 vérekét 18 óráig visszafolyatás közben forraljuk. Utána vákuumban bepároljuk, a maradékot éterben felveszszük, vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert lepároljuk. 12,0 g 4-fenoxi-metil-piperidint kapunk (84% kiter-10 melés); olvadáspont 42—43 °C. A kiindulóanyagként használt N-benzoil-4-fenoxi-metil-piperidint a következőképpen állítjuk elő: 135,0 g N-benzoil-4-hidroxi-metil-piperidin (olvadáspont 83—85 °C, 4-hidroxi-metil-piperidinből és ben-15 zoil-kloridból előállítva; a 4-hidroxi-metil-piperidint 4-hidroxi-metil-piridin hidrogénezésével állítjuk elő metanolban, 140 °C-on, 200 at hidrogénnyomásnál, ruténium-oxid jelenlétében. Forráspont 126—-130 °C/0,14 Hgmm; olvadáspont 55—56 °C), 90 ml szulfuril-(di)-20 -klorid és 900 ml kloroform keverékét 4 óráig visszafolyatás közben forraljuk. Utána jeges hűtés közben vizet adunk hozzá, a szerves fázist nátrium-hidrogén-karbonát oldattal semlegesre mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 132,0 g 68—70 °C-on 25 olvadó N-benzoil-4-klór-metil-piridint kapunk (90% kitermelés). 28 ml 30%-os nátrium-metanolát-oldat és 50 ml metanol elegyéhez 14,1 g (0,15 M) fenolt adunk, vákuumban bepároljuk, a maradékot felvesszük 120 ml N,N-di-30 metil-formamidban, hozzáadunk 35,5 g (0,15 M) N-benzoil-4-klór-metil-piperidint és 12 óráig 60—70 c

C-on keverjük. Lehűlés után étert adunk hozzá, vízzel és híg nátronlúggal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. 23,0 g 95—96 °C olvadás-35 pontú N-benzoil-4-fenoxi-metil-piperidint kapunk (52% kitermelés). 2. 18,7 g (0,08 M) N-acetil-4-fenoxi-metil-piperidin, 24 ml 10 n nátronlúgoldat és 160 ml etanol keverékét 40 18 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk, majd bepároljuk, vízben felvesszük és éterrel extraháljuk. Desztillálás után 13,0 g 4-fenoxi-metil-piperidint kapunk (85%-os kitermelés), melynek olvadáspontja 39—40 °C. 45 A kiindulóanyagként alkalmazott N-acetil-4-fenoxi-metil-piperidint a következőképpen állítjuk elő: 46,0 g (0,4 M) 4-hidroxi-metil-piperidin 150 ml diklór-metánnal készített oldatához 10—15° C hőmérsékleten 45,9 g (0,45 M) ecetsavanhidridet csepegtetünk; a 50 reakciókeveréket 2 órán át visszafolyatás közben forraljuk és desztilláljuk. 58,6 g N-acetil-4-hidroxi-metil-piperidint kapunk, Fp0

,: 148—152 °C. 55,0 g (0,35 M) N-acetil-4-hidroxi-metil-piperidin 350 ml diklór-metánnal készített oldatához 70 ml tri-55 etilamint adunk és 20 °C hőmérsékleten 33 ml (0,4 M) metánszulfonil-kloridot csepegtetünk hozzá, majd egy órás utánkeverést követően vízzel mossuk és bepároljuk. 69,5 g N-acetil-4-metán-szulfoniloxi-metil-piperidint kapunk (84%-os kitermelés), olaj alakjában. 60 23,5 g (0,24 M) fenol 650 ml N,N-dimetil-formamiddal készített oldatához 13 g (0,24 M) nátrium-metanolátot és 56,5 g (0,24 M) N-acetil-4-metán-szulfoniloxi-metil-piperidint adunk. A reakciókeveréket 1 órán keresztül 70 °C hőmérsékleten keverjük, vákuumban be-65 pároljuk, híg nátronlúgoldattal felvesszük, éterrel extra» 2