171236. lajstromszámú szabadalom • Eljárás arilpropionsavak előállítására
MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja: 1976. IV. 2. Elsőbbsége: Nagy-Britannia 1975. IV. 4. (13817/75) Közzététel napja: 1977. VII. 28. Megjelent: 1978. VI. 30. (BO—1606) 171236 Nemzetközi osztályozás: C 07 C 103/22 C 07 C 103/26 C 07 C 103/34 C 07 D 295/18 C 07 C 65/00 C 07 C 63/52 Feltalálók: Nicholson John Stuart vegyész, Beeston, Nottingham, Turner John Leslie vegyész, East Lake, Leicestershire, Nagy-Britannia Tulajdonos: The Boots Company Limited, Nottingham, Nagy-Britannia Eljárás arilpropionsavak előállítására í A találmány tárgya eljárás terápiás célokra használható arilpropionsavak előállítására. Ismeretes, hogy számos 2-aril-propionsav és származéka értékes terápiás tulajdonságokkal rendelkezik, sok közülük gyulladásgátló hatású. A jelen találmány ilyen 5 savak és köztitermékeik előállítására vonatkozik. A 2-aril-propionsavak előállítására számos módszert javasoltak, ezek között vannak olyanok, amelyeknek közti termékei a 2-aril-2-hidroxi-propionsavak vagy származékaik. Ebben az esetben a 2-aril-2-hidroxi-pro- 10 pionsavakat számos ismert eljárás szerint úgy alakítják át a kívánt 2-aril-propionsavakká, hogy a hidroxilcsoportot hidrogénatommal helyettesítik. Ezt végezhetik például úgy, hogy a 2-aril-2-hidroxi-propionsavakat dehidrálják a megfelelő 2-aril-akrilsavakká, és ezekből 15 hidrogénezéssel kapják a kívánt 2-aril-propionsavakat. Ismeretes, hogy némely 2-aril-propionsav esetében az egyik sztereoizomer terápiás hatása többnyire vagy csaknem mindig nagyobb, mint az enantiomerjéé. Kívánt esetben a 2-aril-akrilsav hidrogénezése olyan kö- 20 rülmények között végezhető, hogy a 2-aril-propionsavnak előnyösen az egyik sztereoizomerje képződjék nagyobb arányban mint az enantiomerje. Ezért szükséges egy jó eljárás a 2-aril-2-hidroxi-propionsavak előállítására. 25 A 971 700 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásunkban ismertettünk egy eljárást, amely szerint etilpiruvátot Grignard-reagenssel reagáltatunk, így egy 2-aril-2-hidroxi-propionsavésztert kapunk, amelyet 2--aril-2-hidroxi-propionsavvá hidrolizálunk. Ugyancsak 30 ismertettük [Chemistry and Industry 159 (1970)], hogy arilmagnéziumbromid piroszőlősavval reagáltatva 2--aril-2-hidroxi-propionsavat ad. Ezzel az eljárással azonban kisebb hozamokat kapunk. így például a két tipikus eljárásnál, amelyeket részleteiben később ismertetünk, a hozam 14,5 és 18%. Azt találtuk, hogy ha arilmagnéziumbromidot reagáltatunk a piroszőlősav bizonyos sóival, vagy bizonyos amidjaival, akkor az így kapott termék nagyobb hozammal képződik, mint amikor az arilmagnéziumbromidot piroszőlősavval vagy ennek észterével reagáltatjuk, így például több mint 70%-os hozammal igen jó minőségű 2-(2-fluor-4-bifenilil)-propionsavat állítottunk elő nátriumpiruvát és 2-fluor-4-bifenilil-magnéziumbromid reakciójával. A találmány szerint az I általános képletű arilpropionsavakat állítjuk elő — ebben a képletben Ar egy [a] általános képletű, szubsztituált fenilcsoportot jelent, ahol n értéke 1 vagy 2, és a Q jelek egyr mástól függetlenül halogénatomot, adott esetben egy vagy két halogénatommal szubsztituált fenil- vagy fenoxicsoportot, kevés szénatomos alkil- vagy alkoxicsoportot, 5—7 szénatomos cikloalkilcsoportot vagy benzoilcsoportot jelentenek vagy két Q csoport a hozzájuk kapcsolódó benzolgyűrűvel együtt kevés szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált naftilcsoportot alkotnak, és (1) Y hidroxilcsoportot vagy —NR^j, általános képletű csoportot jelent, ahol Rj és R2 egymástól függetlenül kevés szénatomos alkilcsoportot jelentenek vagy 171236 1
