171232. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-[(2-aminometil-fenil)-acetamido]-3-tiadiazolil-tiometil-cef-3-em-4-karbonsav-vegyületek előállítására

171232 A közelmúltban leírt és 7-es helyzetű szubsztituensben egy részlegesen hidrogénezett benzolgyürűt, míg a 3-as helyzetben tiömetilcsoportot nem tartalmazó vegyületek azok, amelyekben a 7-szubsztituens: a) 2-(l,4-ciklohexadien-l-il)-acetamido-csoport, például a 3 704 297 számú amerikai egyesült államokbeli és a 759 326 számú belga szabadalmi leírásokban; b) a-amino-a-(l ,4-ciklohexadienil)-acetarnido-csoport és ennek rokonvegyületei, a 3 485 819 számú amerikai egyesült államokbeli, a 2 152 745 számú nyugatnémet szabadalmi leírásokban; c) a-amino-a-(l,2-ciklohexenil)-acetamido-csoport, a 773 773 számú belga szabadalmi leírásban; d) p-(a-amino-alkil)-fenil-acetamido-csoport, mint a 3 382 241 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban; és az e) o-amino-metilfenil-tioacetamido-csoport, a 3 657 232 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban. A találmány szerinti eljárás értelmében sóként például karbonsavas sókat, köztük nem toxikus fémsókat, mint például nátrium-, kálium-, kalcium- és alumíniumsókat, ammóniumsókat és szubsztituált ammóniumsókat állítunk elő, például olyan nem toxikus aminők sóit, mint a trialkil-aminok, például trietilamin, prokain, dibenzil-amin, N-benzil- ß-fenetil-amin, 1-efenamin, N,N'-dibenzil-etilén-amin, dehidrobietil-amin, N,N'-bisz-dehidroabietil-etilén-diamin, N-(rövidszénláncú)-alkil-piperidin, például N-etil-piperidin, vagy használhatunk más aminokat, amelyeket a benzilpenicillin sóinak előállításakor reagáltatunk; a találmány egy másik előnyös kivitelezési változata szerint ezek (azaz az aminsók) savaddíciós sóit, köztük ásványi savakkal, például hidrogénkloriddal, hidrogénbromiddal, hidrogénjodiddal, kénsavval, szulfaminsavval és foszforsavval, vagy szerves savakkal, például maleinsavval, ecetsavval, citromsavval, oxálsavval, borostyánkősavval, benzoesavval, borkősavval, fumársavval, almasavval, mandulasavval, aszkorbinsavval alkotott savaddíciós sóit állítjuk elő. Az I általános képletű vegyületek, ahol X és R az előzőekben megadott jelentésű, előállítására a találmány szerinti eljárás előnyös kivitelezési változata szerint úgy járunk el, hogy egy V általános képletű vegyületet, ahol R az előzőekben megadott jelentésű (vagy ennek egy sóját, vagy könnyen hidrolizálódó észterét, például a 3 284 451 számú amerikai egyesült államokbeli és az 1 229 453 számú nagy-britannia szabadalmi leírásban megadottakat, vagy a 7-amino-penicillánsav kapcsán a 3 249 622 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban megadott és az 1 073 530 számú nagy-britanniai szabadalmi leírás szerinti eljárás során használt szililészterek bármelyikét) egy, a primer aminocsoport acilezésére használható savval vagy evvel funkcionálisan egyenértékű vegyülettel reagáltatunk. A reakció lezajlása után eltávolítjuk a védőcsoportot, így megkapjuk az előállítandó terméket. A savként használt vegyületeket a VI általános képleten mutatjuk be, ahol B egy olyan védőcsoportot jelent, amelyet vagy a peptidszintéziseknél, vagy a számtalan, 2-fenil-glicinből kiinduló oc-amino-benzilpenicillin szintézisnél használnak. A védőcsoport különösen előnyösen egy pro-5 ton, mint ahogy ezt a VII képleten mutatjuk be, vagy egy ß-diketon, (1 123 333 számú nagy-britanniai szabadalmi leírás), például acetecetsav-metilészter, amely esetben a védett aminocsoportot tartalmazó savat — az V általános képletű vegyülettel, vagy ennek egy sójával 10 való reakció előtt, előnyösen például klórhangyasavas etilészterrel — vegyesanhidriddé alakítjuk, amikor az acilezés és savhasítás után megkapjuk a megfelelő I általános képletű vegyületet. 15 Az V általános képletű vegyületekkel való reakció során a sav oldalláncának szabad aminocsoportját tehát védőcsoportokkal védjük, a reakció után ezeket eltávolítjuk, amikor megkapjuk az I általános képletű vegyületeket; így például a terc-butoxi-karbonil-cso-20 portot hangyasavval kivitelezett kezeléssel, a karbobenziloxicsoportot katalitikus hidrogénezéssel, a 2-hidroxi-1-naftokarbonil-csoportot savas hidrolízissel és a triklóretoxi-karbonil-csoportot jégecetben, cinkpor jelenlétében hasítjuk. 25 Védőcsoportként magától értetődően használhatunk más, az aminocsoportok védésére alkalmas, funkcionálisan egyenértékű védőcsoportokat is, és ezek mind a találmány oltalmi körén belül esnek. 30 A találmány szerinti eljárás értelmében az V általános képletű vegyületeket az előzőekben megadott savval, vagy egy funkcionálisan egyenértékű vegyülettel reagáltatjuk, például vegyes anhidridekkel, előnyösen 35 erősebb savakból előállított vegyes anhidridekkel, melyeket például karbonsavak rövidszénláncú alifás monoésztereiből, vagy alkil-, vagy arilszulfonsavak, vagy gátoltabb savak, például difenilecetsav észtereiből állítanak elő. 40 Az V általános képletű vegyületeket a találmány más előnyös kivitelezési változata szerint reagáltathatjuk egy savaziddal, vagy egy tioészterből képzett aktív észterrel (például p-nitrofenol, 2,4-dinitrofenol, tiofe-45 nol, tioecetsav), de használhatjuk magát a szabad savat is, miután ezt N,N'-dirnetil-klorformínium-kloriddal reagáltattuk [lásd az 1 008 170 számú nagy-britanniai szabadalmi leírást és Nóvák és Weighet, Experientia, XXI, 6, 360 (1965)], végezhetjük a reakciót enzimekkel 50 vagy egy N,N'-karbonil-diimidazol vagy egy N,N'-karbonil-ditriazollal (63/2684 számú dél-afrikai szabadalmi leírás), vagy egy karbodiimid reagenssel [előnyösen N,N'-diciklohexil-karbodiimiddel, N,N'-diizopropil-karbodiimiddel vagy N-ciklohexil-N'-(2-morfo-55 linoetil)-karbodiimiddel; lásd Sheehan és Hess, J. Amer. Chem. Soc, 77, 1067 (1955)], vagy egy alkilamin reagenssel [lásd Buijle és Viehe, Angew. Chem. International Edition, 3, 582 (1964)], egy keténimin reagenssel (lásd Stevens és Mond, J. Amer. Chem. Soc, 80, 4065), 60 vagy egy izoxazólium sóval [lásd Woodward, Olafson és Mayer, J. Amer. Chem. Soc, 83, (1961)]. A savkloriddal szintén egyenértékű vegyület a megfelelő azolid, azaz a megfelelő sav egy olyan amidja, 65 amelynek amid-nitrogénatomja egy legalább két nitro-2