171218. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-(alfa,alfa-diszubsztituált-acetamido)-2,2-dimetil-penám-3-karbonsavak előállítására

25 171218 26 19. példa A) 1 mól ß-klorpropionsavetileszter és 1,3 mól hidrazinhidrát elegyét 3 órán keresztül hevítjük. 3-oxo-l,2--diaza-ciklohexánt kapunk 75%-os hozamban. Fp.: 5 80—84 °C/0,04 Hgmm. NMR jelek (D

20-ban): T = 6,5 (t, 2 H) és 7,4—8,3 ppm (m, 4 H). 100%-os hozammal kapjuk a (LXXVI) képletű 1-klórkarbonil-3 oxo-1,2-diaza-ciklohexánt. Elemzési adatok: számított: C = 37,0%; H =4,3%; Cl =21,9%; N = 17,2%; talált: C = 38,3%;H=5,4%;C1=21,6%; N = 15,6%. 10 10 súlyrész 3-oxo-l,2-diaza-xiklohexánt metilénklorid-tetrahidrofurán-elegyben oldunk, majd 10 súlyrész foszgént és 10 súlyrész trietilamint adunk hozzá. A reakcióelegyet 0 °C-on 30 percen át, szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük. Utána az elegyet vákuumban szá- 15 razra pároljuk, a maradékot tetrahidrofuránban szuszpendáljuk, majd leszívatjuk és az oldószert térfogatának egyharmad részére bepároljuk. A kivált trictilaminhidrokloridot szűréssel eltávolítjuk, és a szűrletet szárazra pároljuk. Az olajos maradékot még több órán keresztül 20 olajszivattyúval előállított vákuum alatt tartjuk. 25 30 Jellemző IR-sávok: 3160, 2950, 1820—1680, 1462, 1410, 1260 és 1162 cm"1

hullámhossznál. NMRjelek:T=0,05 (s, 1 H); 6,0—6,5 (m, 2 H) és 35 7,3—8,3 ppm (m, 4 H). B)Az 1. példában leírt módon eljárva a 19. példa A) része szerint előállított termék ampicillinnel végzett reagáltatása útján 30%-os hozammal kapjuk a (LXXV1I) 40 képletű D-oc-[(3-oxo-l,2-diazaciklohexán-l-il)-karbonilamino]-benzilpenicillin-nátriumsót, amelynek penicillintartalma NMR- és IR-színkép alapján mintegy 70%. Jellemző IR-sávok: 3300, 1765, 1665, 1605, 1540, 1325 és 1250 cm"1

hullámhossznál. 45 NMR-jelek:T=2,3—2,8 (m, 5 H); 4,52 (s), 4,53 (AB, J =4 Hz) (összesen 3 H); 5,8 (s, 1 H); 5,8 (s, 1 H); 6,4 (t, 2 H); 7,2—8,2 (m, 4H); 8,4 + 8,5 ppm (d, 6 H). 50 20. példa 25 súlyrész ecetsavhidrazid 125 térfogatrész vízzel készített elegyéhez hűtés közben 32 térfogatrész tömény 55 sósavat és 27,5 súlyrész káliumcianát 50 térfogatrész vízzel készített elegyét adjuk. Az elegyet 15 percen át keverjük, majd 20 súlyrész káliumhidroxid 50 térfogatrész vízzel készített oldatát adjuk hozzá, és a reakcióelegyet 1 órán át forraljuk. Utána az elegyet tömény só- 60 savval semlegesítjük, szárazra pároljuk és etanollal kifőzzük. Az etanol lepárlása után a maradékot etanolból átkristályosítjuk. 45%-os hozammal keletkezett a (LXXVIII) képletű 3-metil-5-oxo-l,2,4-triazo1in(3). Op.: 248 °C. 65 Elemzési adatok: számított: C=36,4%; H=5,l.%; N=42,5%; talált: C = 36,6%; H =5,1%; N =43,6%. B) 8,9 súlyrész metiltriazolon, 20 súlyrész trimetilklórszilán, 15 súlyrész trietilamin és 50 térfogatrész dioxán elegyét keverés közben, minden nedvességtől elzárva visszafolyató hűtő alkalmazásával 10 órán keresztül forraljuk. A forró reakcióelegyet leszívatjuk, és a szüredéket 50 térfogatrész forró dioxánnal kimossuk. Az egyesített dioxános oldatokhoz 10 súlyrész foszgént adunk, az elegyet szobahőmérsékleten 5 órán át keverjük, majd leszívatjuk. Az elegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot olaj szivattyúval előállított vákuum alatt szárítjuk, majd kloroformból átkristályosítjuk. 1. frakció: hozam 2,3 súlyrész 155 °C fölötti hőmérsékleten bomló termék. Összetétele: 45% kiindulási anyag, 55% klórkarbonilmetiltriazolon (elemzéssel megállapítva). Elemzési adatok (az elméleti értékeket 55% termékre, 45% kiindulási anyagra számítottuk): számított: C = 32,5%; H=3,7%; Cl = 12,1%; N=32,0%; talált: C = 32,7%; H= 3,7%; Cl = 11,2%; N=33,3%. IR-sávok: 3140, 1830, 1778, 1730, 1618, 1340, 1212, 1040 és 805 cm"' hullámhossznál. 2. frakció: hozam: 2,5 súlyrész. Összetétel elemzési adatok alapján: 2/3 kiindulási anyag, 1/3 2-klórkarbonil-3-metil-5-oxo-l,2,4-triazolin(3). Elemzési adatok (számított értékek 66,5% kiindulási anyagra, 33,5% termékre): számított: C = 34,0%; H =4,8%; Cl =7,5%; N = 37,1%talált: C = 344%; H = 4,2%; Cl = 7,6%; N = 37,4%. C) A példa A) része szerint előállított, 55% savkloridot tartalmazó termék 2 súlyrészét kisebb adagokban 5,7 súlyrész ampicillin 50 térfogatrész 80%-os, vizes, trietilaminnal pH 7—8-ra beállított tetrahidrofuránnal készített oldatához adjuk. Az elegyet addig keverjük, míg a pH érték állandó nem marad (mintegy 15 percig), majd a tetrahidrofuránt vákuumban eltávolítjuk. A vizes oldatot 30 térfogatrész etilacetáttal extraháljuk. Utána friss etilacetátot rárétegelünk, jeges hűtés közben az elegyet pH 2-re savanyítjuk, a szerves fázist elválasztjuk, majd még egyszer extraháljuk etilacetáttal. Az egyesített etilacetátos fázisokat vízzel mossuk, magnéziumszulfáttal szárítjuk, és 7 térfogatrész 1 m nátrium-2-etilhexanoát-oldatot (metanoltartalmú éterrel készült) adunk az oldathoz. Az oldatot vákuumban addig pároljuk, míg olajos nem lesz. Az olajos maradékot kevés metanolban oldjuk, és 10-szeres mennyiségű jéghideg étert adunk az oldathoz. A termék leülepedése után az elegyet szűrjük, a szüredéket éterrel mossuk, majd exszikkátorban foszforpentoxid és paraffin felett szárítjuk. Hozam: 1,7 súlyrész (a kiindulási savklorid mennyiségére vonatkoztatva 50%) (LXXX) képletű D-a-[(3-metil-5-oxo-1,2,4-triazol-3-in-2-il)-karbonilamino]- benzilpenicillin-nátriumsó. 13