171208. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-amino-3-metil-cef-3-ém-4-karbonsav-származékok előállítására

3 171208 4 valamely (I) általános képletű vegyületet, ahol X jelentése a fenti, vagy valamely sóját, egy (II) általános képletű a-keto-származékkal reagáltatunk, ahol R^ karboxil-csoport, aroil-csoport vagy amid-csoport, ha R2 hidrogénatom, és karboxil-csoport akkor, ha R2

alkilvagy aril-csoport, vagy valamely sójával hozunk reakcióba. A találmány tárgya továbbá eljárás (III) általános képletű 7-amino-3-metil-cef-3-em-4-karbonsav-származékok oly módon történő előállítására, hogy (I) általános képletű vegyületet vagy sóját egy (II) általános képletű a-keto-származékkal vagy sójával reagáltatunk hidrogénperoxid jelenlétében. Az a-ketoadipoil-7-ACA-származéknak a cefalosporin-vegyületből való előállítását úgy végezzük, hogy a cefalosporinvegyületet vizes oldatban reagáltatjuk az a-keto-származékkal, míg a 7-amino-3-metil-cef-3-em-4-karbonsav-származéknak az a-keto-származékból történő előállítását egyszerűen úgy végezzük, hogy az a-ketoadipoil-7-ACA-származékot vizes oldatban, kívánt esetben hidrogénperoxiddal reagáltatjuk. 7-amino-3-metil-cef-3-em-4-karbonsav-származék keletkezik a-ketoadipoil-7-ACA-származék előállításánál, ha a cefalosporin-vegyületet az a-keto-származékkal reagáltatjuk, mivel a közbenső termékként képződött a-ketoadipoil-7-ACA-származék kémiailag rendkívül labilis. A találmány szerinti eljárás egy változatának megfelelően, a képződött közbenső a-ketoadipoil-7--ACA-származék stabilis 7-amino-3-metil-cef-3-em-4--karbonsav-származékhoz vezet hidrogénperoxidnak a reakció-rendszerbe kívánt esetben történő bevitelével így a 7-amino-3-metil-cef-3-em-4-karbonsav-származé-Icot szelektíven és jó kitermeléssel kapjuk. i) Az a-ketoadipoil-7-ACA-származéknak a cefalosporin-vegyületből való előállítását úgy végezzük, hogy a cefalosporin-vegyületet vizes oldatban reagáltatjuk az a-keto-származékkal. A találmány szerinti eljárásban a-keto-származékként előnyösen glioxilsavat, piroszőlősavat, fenilglioxált, glioxilsavamidot, a-ketofenilecetsavat és nátrium-a-keto-n-butanoátot alkalmazunk. Ezek közül a glioxilsav a legelőnyösebb a 7-amino-3-metil-cef-3-em-4-karbonsav-kitermelés szempontjából. A reakció előnyösen 3,0-tól 8,0-ig terjedő pH-tartományban, különösen 3,5 és 6,0 közötti pH-n megy végbe hatásosan. Abban az esetben, ha a pH a reakció idején 8,0 fölé emelkedik, a cefalosporin-vegyület és az a-ketoadipoil-7-ACA-származék labilissá válik, elbomlik, mellékreakciók játszódnak le, amely azt eredményezi, hogy a kívánt a-ketoadipoil-7--ACA-származék vagy a 7-amino-3-metil-cef-3-em-4--karbonsav-származék kitermelése nem kívánt módon lecsökken. A találmány szerinti eljárás során használt a-keto-származék mennyiségének sztöchiometrikusan legalább mólegyenértékűnek kell lennie a kiindulási cefalosporin vegyülettel, de megfelelően növekszik egyéb körülményektől, így a cefalosporin-vegyület milyenségétől, a reakcióhőmérséklettől, továbbá a jelenlévő szennyezések fajtájától és mennyiségétől függően, és előnyösen a cefalosporinvegyület móljainak 1—50 szerese. Szükségtelenül nagy mennyiségű a-keto-származék használata nem gazdaságos, bár különösebb befolyást nem gyakorol a reakcióra. A találmány szerinti eljárásban különösen hatásosan megnövelhetjük a reakciósebességet a cefalosporin-vegyület és az a-keto-származék közötti reakció során valamely fém, így réz, mangán, kalcium, alumínium, vas, nikkel vagy kobalt és valamely sav, így kénsav, ecetsav, propionsav vagy sósav reakciójából keletkezett fémsó adagolásával. A fémsót előnyösen a cefalosporin-vegyület 1 móljára számítva 1/10—20 szoros mennyiségben alkalmazzuk. Kívánt esetben valamely szerves bázist használhatunk a fémsó helyett vagy azzal együtt a reakcióidő megrövidítése érdekében. Ebben az esetben a mellékreakciók gátolhatok és sokkal kedvezőbb eredményekhez jutunk. Előnyösen a szerves bázis valamely tercier ciklusos amin, így piridin, valamely szekunder ciklusos amin, így imidazol, vagy nyíltszénláncú amin, így trietilamin, dimetilamin vagy metilamin. Az adagolandó szerves bázis mennyiségét annak milyensége és más reakciókörülmények határozzák meg, de előnyösen a cefalosporin-vegyület móljainak 1—30 szorosát teszi ki. Szükségtelenül nagy mennyiségű szerves bázis használata az előállított 7-amino-3-metil-cef-3-em-4-karbonsav-származék tisztítását megnehezíti és ezért nem mindig kívánatos. A találmány szerinti eljárást 0 C° és 50 C° közötti hőmérsékleten hatjuk végre. Mivel az alkalmazott cefalosporin-vegyület kiindulási anyag és az a-ketoadipoil-7--ACA-származék kémiailag labilis anyagok, nem előnyös, ha a reakciót szükségtelenül magas hőmérsékleten végezzük. Legelőnyösebb, ha a reakciót szobahőmérsékleten játszatjuk le. A reakcióidőt számos körülmény határozza meg, például fémsó vagy szerves bázis jelenvagy távolléte, a hidrogénionkoncentráció a reakció idején és a reakcióhőmérséklet. Abban az esetben, ha fémsó vagy szerves bázis nincs jelen, a reakcióidő 3 óra és 24 óra között változik, míg fémsó vagy szerves bázis jelenléte esetén a reakcióidő 5 perc és 4 óra közötti időtartamra lerövidül, amelyet a következő táblázatban foglalunk össze. Fémsó Szerves bázis Reakcióidő (óra) Kitermelés (%)* nincs nincs 5,0 56,4 nincs van 2,0 77,1 van nincs 2,0 77,3 van van 1,0 92,0 * 7-amino-3-metil-cef-3-em-4-karbonsav-származék kitermelés ii) Az előzőekben már említettük, hogy az a-ketoadipoil-7-ACA-származék kémiailag rendkívül labilis és átalakul 7-amino-3-metil-cef-3-em-4-karbonsav-származékká savas kezeléskor vagy a reakcióidő meghosszabbításakor. Az a-ketoadipoil-származék nem tűnik el teljesen a reakcióelegyből és elkülönítése meglehetősen nehéz. Ezért, abban az esetben, ha 7-amino-3-metil-cef-3-em-4-karbonsav-származékot kívánunk előállítani, á reakcióelegyben lévő a-ketoadipoil-7-ACA-származékot hidrogénperoxiddal reagáltatjuk. Hidrogénperoxidnak a reakciórendszerbe való bevitelét úgy végezzük, hogy hidrogénperoxidot, ennek vizes oldatát vagy hidrogénperoxidot szolgáltató vegyületet, például nátriumperborátot, adunk a reakcióelegyhez. A használt hidrogénperoxid mennyisége meglehetősen függ a reakciókörülményektől, például a reakcióelegy pH-jától, a reakcióhőmérséklettől és a kiinduló 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2