171207. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cef-3-ém-4-karbonsav-származékok előállítására

171207 41 42 til-1 H-tetrazol-5-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav, (i) 7-(5-karboxi-tiofen-2-il-szulfinil-acetamido)-3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav, (j) 7-(l-karboximetil-lH-tetrazol-5-il-szulfinil-acet- 5 amido)-3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il-tiometil)-cef-3--em-4-karbonsav, (k) 7-(5-trinuormetil-2-il-szulfinil-acetamido)-3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav, (1) 7-(5-trifluormetil-4-metil-4H-l,2,4-triazol-3-il-szulfi- 10 nil-acetamido)-3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbon sav, (m) 7-(l-metilszulfonil-lH-tetrazol-5-il-szulfinil-acetamido)-3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il-tiometil)-cef-3--em-4-karbonsav, 15 (n) 7-(5-amino-tiadiazol-2-il-szulfinil-acetamido)-3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav, (o) 7-(5-metoxi-tiofen-2-il-szulfinil-acetamido)-3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav, 20 (p) 7-(2-metiltio-6-metil-pirimidin-4-il-szulfinil-acetamido)-3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il-tiometil)-cef-3--em-4-karbonsav, (q) 7-(4-metoximetil-4H-triazol-3-il-szulfinil-acetami-do)-3-( 1 -metil-1 H-tetrazol-5-il-tiometil)-cef-3-em-4- 25 -karbonsav és (r) 7-(2-[2-tienil-szulfinil]-2-[terc-oktil]-acetamido)-3--(l-metil-lH-tetrazol-5-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav. 30 116. példa 1 súly% polipeptont, 1 súly% húslevest és 0,5 súly% nátriumkloridot tartalmazó 100 ml vizes táptalajt (pH = 35 = 7,0) 500 ml-es Erlenmeyer-lombikba töltünk, és a táptalajt nagynyomású vízgőzzel 120 C°-on 20 percig sterilizáljuk. A steril táptalajt Bacillus megatherium B—400 mikroorganizmussal oltjuk be, majd a baktériumokat 48 órán át 30 C°-on rázás közben tenyésztjük. A bak- 40 tériumsej tekét szűréssel elkülönítjük. A szűrlet pH-ját 7,5-re állítjuk, és a szűrlethez hordozóanyagként 1 g Celite—560-t (finomított diatómaföld; a Johns Manville Sales Co. Ltd. cég [Amerikai Egyesült Államok] gyártmánya) adunk. Az elegyet körülbelül 30 percig ke- 45 verjük, majd a szilárd anyagot leszűrjük, és 0,1 mólos foszfátpuffer-oldattal (pH =7,5) mossuk. Az így kapott hordozóanyagot 2,5 ml 0,5 súly%-os vizes 7-amino-3--acetoximetil-cef-3-em-4-karbonsav-oldat, 0,5 g 2-tienilszulfinil-ecetsav-metilészter (R-konfigurációjú 2-tienilszulfinil-ecetsavból előállított termék) és 7,5 ml 0,1 mólos foszfátpuffer-oldat (pH =7,5) elegyéhez adjuk, és a kapott reakcióelegyet 30 percig 37 C°-on keverjük. A hordozóanyagot szűréssel eltávolítjuk, és a szűrletet vékonyrétegkromatográflásan elemezzük. A vékonyrétegkromatográfiás úton meghatározott Rr

érték alapján (=0,42; 8:1:1 arányú etilacetát: ecetsav: víz eleggyel futtatva) a fenti reakcióban termékként 7-(2-tienilszulfinil-acetamido)-3-acetoximetil-cef-3-em-4--karbonsav képződik. 117. példa A 4. példában leírt módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy az ott említett 154 mg 7-amino-3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il-tiometü)-cef-3-em-4-karbonsav-terc-butilészter helyett 170 mg 7-amino-3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav-trimetilszililészterből indulunk ki. Termékként 151 mg R-konfigurációjú 7-(2-tienil-szulfinil-acetamido)-3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav-trimetilszililésztert kapunk; IR = 1783 cm"1

(ß-laktam). Minimális gátló Tconcentráció-értékek: Escherichia coli NIJH: 0,2 > Klebsiella pneumoniae ATCC 10031: 0,3 > Az előző példákban felsorolt azon vegyületek fizikai állandóit és hatástani adatait, amelyeket a példákban nem közöltünk, összefoglalóan a 4—6. táblázatban soroljuk fel. A vékonyrétegkromatográfiás elemzésekhez a következő oldószer-rendszereket használtuk fel: (A) 3:1:1 arányú n-butanol: ecetsav: víz elegy (B) 8:1:1 arányú etilacetát: ecetsav: víz elegy (C) 4:1 arányú acetonitril: víz elegy (D) 5:3:2 arányú etilacetát: ecetsav: etanol elegy A minimális gátló koncentráció-értékeket Escherichia coli NIHJ (a táblázatokban: E. c.) és Klebsiella pneumoniae ATCC 10031 (a táblázatokban: K. p.) baktériumtörzsekkel szemben határoztuk meg. 4. táblázat Fizikai állandók, aktivitási értékek MGK-értékek, (ig/ml Példa NMR-spektmm vonalai Rf-érték száma 8, ppm (oldószer) és[a]D E.c. K.p. (oldószer) Megjegyzés 1., 2. 12. 1,6 0,8 0,42 (B) 3. 0,2 > 0,4 4., (DMSO-d6

) 3,70 (dd, 2H), 3,94 (s, 3H), 110. 4,12 (dd, 2H), 4,32 (m, 2H), 5,08 (d, 1H), 5,9 (q, 1H), 7,2 (m, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,96 (d, 1H), 9,30 (d, 1H) 0,2 > 0,2 >-0,4 (A) 6. (DMSO-d6

) 3,02 (s, 3H), 3,54 (dd, 2H), 4,12 (dd, 2H), 4,82 (dd, 2H), 5,18 (d, 1H), 5,74 (q, 1H), 7,7 (m, 2H), 8,7 (m, 2H) 0,2 > 0,4 7. 3,1 3,1 0,55 (C) 21