171207. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cef-3-ém-4-karbonsav-származékok előállítására

3 171207 4 és az oldallánchoz kapcsolódó szulfinil-csoport R konfigurációjú. Az áttekinthetőség érdekében a fentiekben az egyes szubsztituenseket általános nevekkel definiáltuk. Ezeken az általános neveken a leírásban és az igénypontsorozatban minden esetben a következőket értjük: A „rövidszénláncú" megjelölésen 1—8 szénatomos csoportokat értünk. Az „aril" megjelölésen fenil-csoportot, naftil-csoportot vagy halogénatomokkal, hidroxil-, ciano-, karboxil-, rövidszénláncú alkoxi-, amino-, és/vagy di-(rövidszénláncú alkil)-amino-csoportokkal szubsztituált fenil-csoportot értünk. E csoportok közül példaként a következőket soroljuk fel: fenil-csoport, o-, m- és p-klór-fenil-csoport, o-, m- és p-bróm-fenil-csoport, 3,4-diklór-fenil-csoport, 3,5-dibróm-fenil-csoport, o-, m- és p-tolil-csoport, p-metoxi-fenil-csoport, 3,4,5-trimetoxi-fenil-csoport, p-hidroxi-fenil-csoport, o-karboxi-fenil-csoport és naftil-csoport. Az „aralkil" megjelölésen valamely, a fenti definíciónak megfelelő aril-csoportból és valamely, a fenti definíciónak megfelelő rövidszénláncú alkil-csoportból kialakított, a szubsztituensektől eltekintve összesen legföljebb 14 szénatomot tartalmazó csoportokat értünk. E csoportok közül példaként a következőket soroljuk fel: benzil-csoport, o-, m- és p-bróm-benzil-csoport, o-, m- és p-metoxi-benzil-csoport, fenetil-csoport, p-klór-fenetil-csoport, 3,5-dietiI-benzil-csoport és 3,4,5-triklór-benzil-csoport. A „rövidszénláncú alkanoiloxi-csoport", „aroiloxi-csoport" és „aralkanoiloxi-csoport" megjelöléseken a fenti definícióknak megfelelő rövidszénláncú alkil-, arilés aralkil-csoportokat tartalmazó csoportokat értünk. A „heterociklusos csoport" megjelölésen egy- vagy kétgyűrűs, legalább az egyik gyűrűben összesen 1—4 heteroatomot, nevezetesen oxigén-, nitrogén- és/vagy kénatomot tartalmazó olyan csoportokat értünk, amelyekben az egyik gyűrű minden esetben 5- vagy 6-tagú, és ahol e csoporthoz adott esetben szubsztituensként valamely, a fenti definíciónak megfelelő rövidszénláncú alkil-csoport, aril-csoport, aralkil-csoport, halogénatom, hidroxil-csoport, ciano-csoport, karboxil-csoport, nitro-csoport, amino-csoport, di-(rövidszénláncú alkil)-amino-csoport, rövidszénláncú alkoxi-csoport és/vagy rövidszénláncú alkiltio-csoport kapcsolódhat. A heterociklusos csoportok közül példaként a következőket soroljuk fel: tienil-csoport, furil-csoport, piridil-csoport, imidazolil-csoport, oxazolil-csoport, oxadiazolil-csoport (így 1,2,3-oxadiazolil-, 1,2,4-oxadiazolil-, 1,2,5-oxadiazolil- és 1,3,4-oxadiazolil-csoport), tiazolil-csoport, tiadiazolil-csoportok (így 1,2,3-tiadiazolil-, 1,2,5-tiadiazolil- és 1,3,4-tiadiazolil-csoport), tetrazolil-csoportok (így lH-tetrazolil- és 2H-tetrazolil-csoport), benztiazolil-csoport, izoxazolil-csoport, benzoxadinil-csoport, benztiazinil-csoport és piridazinil-csoport. A piridil- és piridazinil-csoport egyik nitrogénatomjához oxigénatom is kapcsolódhat, továbbá a piridil-csoport adott esetben kvaterner nitrogénatomot is tartalmazhat. A nitrogéntartalmú bázikus csoportok például aminokból, így metilaminból, etilaminból, dimetilaminból és trietilaminból levezethető csoportok lehetnek. A kvaterner ammónium-csoportok közül példaként az N,N'-dibenzil-piridinium-, piridinium-, 1-kinolinium- és 1--pikolinium-csoportot említjük meg. Az adott esetben szubsztituált karbamoiloxi-csoportok közül példaként a következőket soroljuk fel: karbamoiloxi-csoport, tiokarbamoiloxi-csoport, N-(rövidszénláncú)-alkil-karbamoiloxi-csoport, N-(rövidszén-5 láncú)-alkil-tiokarbamoiloxi-csoport, N,N-di-(rövidszénláncú)-alkil-karbamoiloxi-csoport és N,N-di-(rövidszénláncú)-alkil-tiokarbamoiloxi-csoport. Miként már korábban közöltük, A és M együtt vegyértékkötést is képezhet. Az ilyen (I) általános képletű 10 vegyületek telítetlen lakton-gyűrűt tartalmaznak. M sóképző kationként gyógyászatilag alkalmazható (nem-toxikus) kationokat, például fémekből, így alumíniumból, alkálifémekből (például nátriumból és káliumból) és alkáliföldfémekből (például kalciumból és 15 magnéziumból) levezethető ionokat, továbbá aminsókból, így benzilamin-, N,N-dibenzil-etiléndiamin-, metilamin-, trietilamin-, prokain- és N-etil-piperidin-sókból levezethető ionokat jelenthet. Végül az „R-konfigurációjú izomer" megjelölésen azt 20 értjük, hogy az acilamido-oldalláncban elhelyezkedő szulfinil-csoport konfigurációja megegyezik a (II) általános képletű vegyületek — ahol Rj, R2ésn jelentése a fenti — etanolos oldatban pozitív fajlagos forgatóképességgel rendelkező optikai izomerjeinek konfigurációjá-25 val. A (II) általános képletű vegyületek a szulfinil-csoporton asszimetriacentrumot tartalmaznak, azaz két optikailag aktív izomer formájában léteznek. Ennek megfelelően a (II) általános képletű vegyületek felhasználá-30 sával kialakított új cef-3-em-4-karbonsav-származékok is két optikailag aktív izomer formájában képződnek. Azt tapasztaltuk, hogy a (II) általános képletű vegyületek etanolos oldatban pozitív fajlagos forgatóképességgel rendelkező optikai izomerjeinek (vagy az ilyen izo-35 mereket tartalmazó (II) általános képletű izomer-elegyeknek) felhasználásával előállított cef-3-em-4-karbonsav-származékok lényegesen erősebb antimikrobás hatással rendelkeznek, mint az etanolos oldatban negatív fajlagos forgatóképességgel rendelkező optikai izomerek 40 alkalmazásával kialakított származékok. Az (I) általános képletű vegyületekben az R,—S— O —(CH)l-csoport például az (1)—(39) képletnek meg-45 | R2 felelő csoport lehet. Az (I) általános képletű vegyületekben A például hidrogénatomot, acetoxi-csoportot, amino-csoportot, di-50 metilamino-csoportot, metoxi-csoportot, metiltio-csoportot, azido-csoportot vagy (40)—(127) képletű csoportot jelenthet. Az (I) általános képletű vegyületekben Rj előnyösen helyettesítetlen vagy adott esetben rövidszénláncú alkil-55 vagy aril-csoporttal helyettesített tienil-, piridil-, tiadiazolil-, tetrazolil-, imidazolil-, triazolil-, pirimidii-, izoxazolil-, fenil-, p-klór-fenil-, tolil- vagy p-metoxi-fenil-csoportot jelent. Különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben K{ 2-tienil-, 3-tienil-, 60 2-piridil-, 4-piridil-, 5-metil-l,3,4-tiadiazol-2-il-, 1,3,4--tiadiazol-2-íl-, 2-ímidazolil-, 3-izoxazolíl-, 1-metil-lH--tetrazol-5-il-, l,2,4-triazol-3-il-, 2-pirimidil- vagy fenil--csoportot jelent. Az (I) általános képletű vegyületekben A előnyösen 65 hidrogénatomot, rövidszénláncú alkanoiloxi-csoportot, 2