171206. lajstromszámú szabadalom • Eljárás egy új fenil-piridil-allilamin-származék előállítására
11 1712Ó6 12 4. példa (d) módszer) 0,4 g (0,001 mól) E) példában kapott Z-N-metil-N-trifluoracetil-3-(4-brómfen il)-3-(3-piridil)-allilamin (az oxalát olvadáspontja 138—141°) 10 ml etanollal készült oldatához 0,2 ml (0,002 mól), 10 mólos nátriumhidroxid-oldatot adunk és a reakciókeveréket 1,5 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. Ezután 0,38 g (0,003 mól) oxálsav-dihidrát 10 ml izopropilalkohollal készült oldatát hozzáadva, az oxalát kikristályosodik. 5 ml, 95%-os metanolból átkristályosítva 0,3 g (76%) Z-3-(4-brómfenil)-N-metil-3-(3-piridil)-allilamin-oxalátot kapunk. Olvadáspontja 205—207°. 5. példa (b) módszer) 6,9 g Z-3-(4-brómfenil)-3-(3-piridil)-allilklorid (op. 188—192°, acetonból; Rf -értéke: 0,85, kovasavgélen, 20 acetonnal), 24 ml vízmentes metilamin és 600 ml etanol keverékét 48 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az oldószert elpárologtatjuk és a Z-3-(4-brómfenil)-N-metil-3-(3-piridii)-aUilamint extrakcióval elkülönítjük, majd az oxaláton keresztül tisztítjuk, és 2-propanolból átkristályosítva 8,9 g Z-izomert kapunk. Olvadáspontja 206—209°. A hidroklorid olvadáspontja 162—167° (5% vizet tartalmazó acetonitrilből). 6. példa id) módszer) A Z-3-(4-brómfenil)-N-metil-3-(3-piridil)-allilamint a 4. példával analóg módon lényegében azonos kitermeléssel úgy is előállíthatjuk, hogy N-metil-N-trifluoracetil-3-(4-brómfenil)-3-(3-piridil)-allilamin (VII képlet) helyett 3-(4-brómfenil)-3-hidroxi-N-metil-N-benzoil-3-(3--piridil)-allilamint (VII képlet, készül benzoilkloriddal) vagy N-metil-N-metánszulfonil-3-(4-brómfenil)-3-(3-piridil)-allilamint (VII képlet, E) példával analóg módon készül) vagy Z-izomerjüket használjuk. Izomerkeverék használata esetén a kapott la képletű izomerkeveréket a 2. példában leírtakkal analóg módon választjuk szét az Ib képletű Z-izomerré és az E-izomerré. Farmakológiai vizsgálatok 10 15 25 30 35 40 45 Laboratóriumi állatkísérletekben lehetetlen az állatokban kísérleti úton depressziót előidézni. Ezért a találmány szerinti új vegyület lehetséges depresszióellenes 45 hatásának értékelésére biokémiai-farmakológiai vizsgálati módszereket kellett alkalmazni. Az egyik ilyen módszert, amely a vizsgálati anyag lehetséges depresszióellenes hatását jól jelzi, az Europ. J. Pharmacol., 17, 107 (1972) közlemény ismerteti. A módszer abból áll, hogy egerek kipreparált agyvelőszeleteiben a vizsgálandó vegyület in vivo és in vitro hozzáadása után mérjük a 14C-5-hidroxi-triptamin és a 3H-nor-adrenalin felszívódásának csökkenését. A 14 C-5-hidroxi-triptamin és a 3 H-nor-adrenalin felszívódásának in vitro és in vivo gátlása A vizsgálandó anyagokat a kísérleti állatokba leölésük előtt fél órával adtuk be. A középagyat eltávolítottuk, szeleteket metszettünk belőle, és olyan keverékben inkubáltuk, amely 100 mg-os agyvelőszeletenként 0,2 nmól 14C-5-hidroxi-triptamint, 0,2 nmól 3 H-nor-adrenalint és 11 pimól glukózt tartalmazott 2 ml 7,4 pH-jú Krebs— Henseleit-féle pufferoldatban. A radioaktivitással jelzett aminők hozzáadása előtt 5 percig elő-inkubáltunk, majd a hozzáadás után 5 percig inkubáltunk. A szeleteket „Soluene"-ben feloldottuk, és a felszívódott radioaktív aminők mennyiségét folyadékos szcintillációs módszerrel határoztuk meg. Az adagok hatásjel-görbéiből grafikusan határoztuk meg a 14C-5-hidroxi-tripfamin és 3H-nor-adrenalin tényleges felszívódásnak 50%-os csökkenését (ED50 ) előidéző mennyiséget. Tényleges felszívódáson a radioaktivitás felvételének azt a részét értjük, amelyet kokain nagy koncentrációja gátol. Az in vitro kísérletekben az egerek középagyából metszett szeleteket a vizsgálandó vegyület oldatával 5 percig elő-inkubáltuk, majd a fent leírt módon inkubáltuk. Amint az alábbi táblázatból látható, az la képletű vegyület hatékonyan gátolja az 5-hidroxi-triptamin és a nor-adrenalin idegsejti felszívódását. A találmány szerinti vegyület Z-alakja erősebben gátolja az 5-hidroxitriptamin in vivo felvételét, mint bármely más, eddig ismert és kipróbált vegyület. A találmány szerinti vegyületet hidrokloridként vizsgálva, ez in vitro még hatékonyabban gátolja az 5-hidroxitriptamin felvételt, mint bármely más ismert vegyület. (A vegyület oxalátja és hidrokloridja között mutatkozó különbséget véleményünk szerint az okozza, hogy a hidrokloridot az oxalátból állítjuk elő, és ezáltal a Z-izomert tisztább alakban kapjuk.) Az la képletű vegyület E-alakja főleg a nor-adrenalin felszívódását gátolja. A találmány szerinti vegyületnek az 5-hidroxi-triptamin és nor-adrenalin felszívódását gátló hatása értékes depresszióellenes szerré teszi. A találmány szerinti vegyület szorongást oldó szerként szintén hasznos lehet. Izomer Só líC-5-hidroxi triptamin felvétel 3H-nor-adrenalin felvétel Izomer Só in vitro ED50 in vivo ED50 in vitro ED50 in vivo ED50 [xmól [Amól/kgi. p. [jimól nmól/kg i. p. 3 -(4-brómfenil)-N-metil-3-keverék oxalát 0,5 32 1) 1) -(3-piridil)-allilamin í Z oxalát 0,5 18 2,5 102 Z hidroklorid 0,1 15,2 1,5 >1012) IE oxalát 2,5 102 0,8 25 3-(4-brómfenil)-N,N-dimetil-3-í z hidroklorid 1,7 49 24,4 >98 -(3-piridil)-allilamin E oxalát 6,1 >98 6,1 25 Imipramin l hidroklorid 0,3 125 0,08 63 1) nem vizsgáltuk 2) 101 [j.mól/kg i. p. adagnál 38%-os gátlás 6
