171206. lajstromszámú szabadalom • Eljárás egy új fenil-piridil-allilamin-származék előállítására
7 171206 8 nanciaspektruma (deuterokloroformban): 2H (2,4, 1—CH2) m :2H (3,0, 2—CH^: 3H (3,6, —OH, -NH2) b : 6H (7,1-8,0 ArH)m: 2H (8,6) m . 3. lépés 3-(4-Brómfenil)-3-(3-piridil)-allilamin 0,4 g 3-(4-brómfenil)-3-hidroxi-3-(3-piridil)-propionamidból előállított nyers 3-(4-brómfenil)-3-hidroxi-3-(3--piridil)-propilaminhoz keverés közben hozzáadunk 50 ml ecetsavanhidridet és 0,25 ml tömény kénsavat, a kapott reakciókeveréket 45 percig 130c-on melegítjük, majd lehűtjük és tört jégre öntjük, 30%-os nátriumhidroxid-oldattal meglúgosítva dietiléterrel extraháljuk. A dietiléteres kivonatot bepárolva 0,36 g olajat kapunk. Ezt 15 ml tömény sósavval 4 óra hosszat hidrolizálva 0,25 g olajat kapunk. A terméket vékonyrétegkromatografálva két folt jelenik meg, ezek Rf értékei 0,1 és 0,8. Kovasavgéllel töltött oszlopon kromatografálva és metanollal eluálva, 0,06 g gyorsabban mozgó frakciót és 0,19 g lassabban mozgó frakciót kapunk, az utóbbi a cím szerinti amin. Ennek a vegyületnek oxalátját előállítva és etanolból átkristályosítva, olvadáspontja 153,5—155,5°. A magmágneses rezonanciaspektrumban a vinil-proton 6,1—6,5 ppm-nél kettős triplettként jelenik meg, 1:1 izomerarányt jelezve. A vegyület C14 H 13 BrN 2 . 1 H 2 0 összetételét elemi elemzéssel igazoltuk. A vegyület oxalátsóját 1:1 térfogatarányú metanol és izopropanol elegyéből, majd tiszta metanolból újra átkristályosítva, 160—162° olvadáspontú terméket kapunk. Magmágneses rezonanciaspektruma azt mutatja, hogy ez a vegyület a Z-izomer. D) példa 1. lépés 3-(4-Brómfenil)-3 hidroxi-3-(3-piridil)-propionitril 6,5 g (0,16 mól) acetonitril és 50 ml vízmentes tetrahidrofurán elegyét nitrogén atmoszférában —50°-on hozzáadjuk 100 ml, 1,5 mólos hexános n-butillítium oldat és 50 ml vízmentes tetrahidiofurán keverékéhez. A reakciókeveréket 35 percig ezen a hőmérsékleten keverjük, majd —50°-on hozzáadjuk 36,5 g (0,14 mól) 4-brómfenil-3-piridilketon 250 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát. A hőmérsékletet 15 percig —70°-on tartjuk, mire a reakciókeverék sűrűnfolyóvá válik. Szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, és keverés közben 500 ml jeges víz és 500 ml metilénklorid keverékébe öntjük. A rétegeket elválasztjuk egymástól, és a vizes réteget 200—200 ml metilénkloriddal kétszer extraháljuk. Az egyesített szerves kivonatokat vízzel mosva, szárítva és az oldószert ledesztillálva, 39,7 g olajat kapunk. Ezt a terméket 550 ml forró izopropanolban feloldjuk, és hozzáadjuk 35 ml 4 mólos dietiléteres hidrogénklorid (0,14 mól) 100 ml izopropanollal készült oldatát. Lehűlés után szűréssel 34,6 g (74%) 3-(4-brómfenil>3-hidroxi-3-(3-piridil)-propionitril-hidrokloridot különítünk el. Olvadáspontja 158—161°. 2. lépés 3-(4-Brómfenil)-3-hidroxi-3-(3-piridil)-propilamin 17,2 g (0,056 mól) 3-(4-brómfenil)-3-hidroxi-3-(3-piridil)-propionitrilt 175 ml tetrahidrofuránban feloldunk, és az oldatot 200 ml dietiléterrel hígítjuk. Ezt az oldatot —35°-on nitrogén atmoszférában tartjuk, és kis részletekben hozzáadunk 4,0 g (0,112 mól) lítiumalumíniumhidridet. A reakciókeveréket 2 óra hosszat 0°-on, majd 2 óra hosszat 15°-on tartjuk. Ezután lassan hozzáadunk 20 ml telített vizes nátriumszulfát-oldatot, és 30 perc után a reakciókeverékből a szervetlen sót szűréssel eltávolítjuk, és a sókat 100—100 ml dietiléterrel kétszer mossuk. A szüredéket egyesítve és az oldószert ledesztillálva, maradékként 14,7 g olajat kapunk. Ezt az olajat 500 ml forró izopropanolban feloldjuk, és hozzácsepegtetjük 4,3 g (0,048 mól) oxálsav 300 ml forró izopropanollal készült oldatát. Éjjelen át hűtve és a kivált «kristályokat szűréssel elválasztva, 11,8 g kristályos terméket kapunk. Olvadáspontja 98—105°. Az analitikai tisztaságú szabad amin olvadáspontja izopropanolból való átkristályosítás után 118—120°. Kitermelés 51%. 3. lépés 3-(4-Brómfenii)-3-(3-piridil)-allilamin 0,80 g (0,002 mól) 3-(4-brómfenil)-3-hidroxi-3-(3-piridil)-propionamin-oxaláthoz 35 perc alatt hozzáadunk 6 ml 70%-os kénsavat, majd jeges víz hozzáadása után 30/o-os nátriumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk, és 100—100 ml dietiléterrel háromszor extraháljuk. A dietiléteres kivonatokat szárítva és az oldószert ledesztillálva 0,62 g olajat kapunk. Az olajat 10 ml forró etanolban feloldjuk, és 0,20 g oxálsav 5 ml etanollal készült oldatát adjuk hozzá. A hűtés hatására kivált kristályokat szűréssel elválasztva, 0,49 g cím szerinti vegyületet (oxalátsót) kapunk. A magmágneses rezonanciaspektrum azt mutatja, hogy a termék a C) példa 3. lépésével azonos módon a 3-(4-brómfenil)-3-(3-piridil)-allilamin E- és Z-izomerjeinek keveréke. E) példa Z-N-Metil-N-trifiuoracetil-3-(4-brómfenil)-3-(3-piridil)-allilamin 0,06 g (0,002 mól) 80%-os nátriumhidroxid oldat és 0,25 g (0,002 mól) N-metil-trifluoracetamid keverékét 10 ml 1: 1 arányú dimetilformamid-éter elegyben 1 óra hosszat nitrogénatmoszféra alatt szobahőmérsékleten keverjük. A reakciókeverékhez hozzáadjuk 0,61 g (0,002 mól) Z-3-(4-brómfenil)-3-(3-piridil)-allilkíorid 5 ml 1: 1 arányú dimetilformamid-éter eleggyel készült oldatát. A reakciókeveréket 2 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, majd vizet adunk hozzá és éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres kivonatokat 0,5 mólos sósavval kirázzuk, a vizes fázist kissé meglúgosítjuk és metilénkloriddal extraháljuk. Szárítás és az oldószer elpárologtatása után olaj alakjában 0,5 g Z-N-metil-N-trifluoracetil-3-(4-brómfenil)-3-(3-piridil)-allilamint kapunk. Ezt a terméket két különböző rendszerben vé-10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
