171165. lajstromszámú szabadalom • Eljárás oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizin-származékok előállítására

3 171165 4 és kívánt esetben a fenti eljárásváltozatok bármelyikével előállított (I) általános képletű oktahidro-indolo-[2,3-a]kinolizin-származékot — mely képletben R jelentése a fenti — savaddíciós sóvá alakítunk, vagy valamely (I) általános képletű oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizin-származék — mely képletben R jelentése a fenti — savaddíciós sójából a bázist felszabadítjuk. A találmány szerinti eljárás (II) és (III) általános képletű közbenső termékei — mely képletekben R, A és B jelentése a fent megadottakkal egyező — szintén újak. A (IV) általános képletű kiindulási anyagokat — mely képletben R jelentése a fent megadottal egyező — egyrészt E. Wenkert és társai: J. A. C. S. 87, 1580 (1965) cikkében leírtak szerint állíthatjuk elő oly módon, hogy a malonészterből könnyen előállítható etil-gamma-bróm-propanil-malonsav-dietilészter hidrogénbromidos forralással történő hidrolízise és dekarboxilezése, majd diazometánnal végzett észteresítése után kapott 2-etil-5-bróm-valeriánsav-metilészter és triptamin kondenzációjával előállított l-(3-indolil-etil)-3-etil-piperidinon-2-t foszforoxikloriddal kezeljük és kívánt esetben a képződött sóból a bázist felszabadítjuk. Másrészt eljárhatunk oly módon is, hogy valamely alfa-alkil-delta-hidroxi-pentanoil-triptamidot foszforoxikloriddal reagáltatunk és kívánt esetben a képződött sóból a bázist felszabadítjuk. A találmány szerinti eljárásban a (IV) általános képletű kiindulási vegyületeket sóik, célszerűen savaddíciós sóik alakjában alkalmazzuk. A savaddíciós sók előnyös képviselői például a perhalogenátok, mint amilyen a perklorát, perbromát stb. A savaddíciós só formájában alkalmazott (IV) általános képletű kiindulási anyagokat — mely képletben R jelentése 1—4 szénatomos alkil-csoport — az akrilnitrillel való reakció előtt célszerűen magában a reakcióelegyben valamilyen bázissal sóikból felszabadítjuk, és az így keletkezett (IV) általános képletű vegyületeket reagáltatjuk aztán az akrilnitrillel. Bázisként előnyösen valamely szervetlen bázis híg vizes oldatát használhatjuk. Az alkalmazott bázisok előnyös képviselői például az alkálifémhidroxidok, mint amilyen a nátriumhidroxid, káliumhidroxid stb. Az alkalmazott bázis mennyisége a szükséges, ekvivalens mennyiségnél körülbelül 20—40%-kal nagyobb lehet. A (IV) általános képletű bázisok — mely képletben R jelentése a fenti — sóiból való felszabadítását célszerűen valamilyen iners szerves, vízzel nem elegyedő oldószerben végezzük. Ilyen oldószerek lehetnek például a halogénezett szénhidrogének, mint amilyen a kloroform széntetraklorid, diklórmetán, 1,2-diklóretán, triklóretilén stb. A bázis felszabadítását célszerűen valamilyen iners atmoszférában, előnyösen nitrogén vagy argon atmoszférában folytatjuk le. Előnyös, ha állandó keverést biztosítunk, tekintettel a kétfázisú reakcióelegyre. A bázis rövid idő alatt, 5—20 perces keverés után felszabadul. Az alkalmazott hőmérséklet tág határok között változhat, előnyösen azonban szobahőmérsékleten dolgozunk. Ezután a reakcióelegyet elválasztjuk és a szerves fázist szárítjuk. Ehhez a szárított szerves oldószeres oldathoz adjuk hozzá az akrilnitrilt. Az akrilnitrilt célszerűen fölöslegben, 2—8, előnyösen körülbelül 5 mólnyi mennyiségben használjuk, a kiindulási (IV) általános képletű vegyület 1 móljára vonatkoztatva. Az alkalmazott reakcióidő és a hőmérséklet a reakció szempontjából nem döntő jelentőségű, de célszerűen szobahőmérsékleten dolgozunk és a reakcióelegyet 1—4 napig ezen a hőfokon állni hagyjuk, a találmány szerinti eljárás lefolytatásánál célszerűen frissen desztillált akrilnitrilt használunk. A reakcióelegy feldolgozását a szokásos módokon végezhetjük el, például amennyiben a reakció befejezté-5 vei oldatot kapunk, akkor az oldószert, előnyösen vákuumban bepároljuk. Amennyiben a (IV) általános képletű vegyületek — mely képletben R jelentése a fent megadottal egyező — és az akrilnitril reakciójával a (III) általános képletű 10 vegyületek szűkebbkörű esetét képező (Hlb) általános képletű vegyületeket állítunk elő, mely képletben R jelentése a fenti, ezeket kívánt esetben valamilyen savval a (III) általános képletű vegyületek szűkebbkörű esetét képező (lila) általános képletű savaddíciós sóvá alakít-15 hatjuk — mely képletben R és X(_)

jelentése a fenti —. Ilyen savak lehetnek például a szervetlen savak, mint amilyenek a hidrogénhalogenidek, például a sósav, hidrogénbromid; a foszforsav, a szerves karbonsavak, mint amilyen az ecetsav, propionsav, glikolsav, malein-20 sav, borostyánkősav, borkősav, citromsav, szalicilsav, benzoesav; az alkilszulfonsavak, mint amilyen a metánszulfonsav; az arilszulfonsavak, mint amilyen a p-toluol-szulfonsav stb. A sóképzést előnyösen valamely iners oldószerben, 25 célszerűen valamely 1—4 szénatomos alkanolban mint amilyen a metanol, végezzük úgy, hogy a (Hlb) általános képletű bázist a fenti oldószerben oldjuk, majd addig adagoljuk hozzá a megfelelő savat, míg az elegy pH-ja enyhén savas lesz (körülbelül pH = 6-ig). Ezután a kivált 30 (Illa) általános képletű vegyületet — mely képletben R jelentése a fenti és X'"' jelentése a hozzáadott savnak megfelelő savanion — a reakcióelegytől elkülönítjük. A fenti (Illa) általános képletű savaddíciós sókból kívánt esetben a (Hlb) általános képletű vegyületeket egy-35 szerű módon, valamilyen bázissal felszabadíthatjuk. Bázisként előnyösen valamely szervetlen bázis, például egy alkálifémhidroxid, mint amilyen a nátriumhidroxid vizes oldatát használhatjuk. Előnyösen úgy járunk el, hogy valamely (Illa) általános képletű sót vízben szusz-40 pendálunk, majd valamely iners szerves oldószert, például egy halogénezett szénhidrogént, mint amilyen a diklórmetán, adunk a szuszpenzióhoz és keverés, valamint hűtés közben valamely iners gáz atmoszféra alkalmazása mellett adagoljuk a bázist az elegyhez. A bázis rendszerint 45 a szerves oldószerben koncentrálódó olaj alakjában különül el, amely vizsgálataink alapján a (IIIc) általános képlettel jellemezhető. Ezt az olajat könnyen kristályosíthatjuk például egy alifás alkoholból, mint amilyen a metanol és így a (Hlb) általános képletnek megfelelő 50 bázist kapjuk kristályos alakban. A találmány szerinti eljárás első lépésében kapott (III) általános képletű vegyületeket — mely képletben R a fent megadottal egyező jelentésű — kívánt esetben továb-55 bi tisztítási műveletnek, például átkristályosításnak vethetjük alá. Az átkristályosításra alkalmas oldószerek közé tartoznak például az 1—4 szénatomos alkanolok, mint amilyen a metanol, etanol; a ketonok, mint amilyen az aceton; alifás észterek, különösen az alkánkarbonsav-60 -alkilészterek, mint amilyen az etilacetát; továbbá az acetonitril, valamint oldószeres elegyek, mint amilyen az etilacetát—éter elegy stb. A (III) általános képletű vegyületek továbbalakításához azonban nem szükséges átkristályosítást alkalmaznunk, hanem kiindulhatunk a 65 nyers termékből is. 2