171159. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új antidepresszív hatású oxim-éter vegyületek előállítására
3 171159 4 depressziós betegek orvosi kezelése során az egyik amin funkciójának a növelése a másik amin funkciójának a csökkenését eredményezheti. A fentiek alapján lehetőség van tehát a depressziós betegek kedélyállapotának a javítására 5 és ezért a gyógyszerészetnek különösen szüksége van olyan vegyületre, amelynek az aktivitása főként a szerotonerg-idegek sejtmembránjának a blokkolásában áll [Van Praag, Psyche aan banden (1974)], például amelynek a hatása főként a 10 szerotonin-potencírozáson alapszik. Azt találtuk, hogy ezeket a követelményeket az (I) általános képletű új vegyületek és ezeknek a vegyületeknek gyógyszerészetileg elfogadható savak- 15 kai alkotott sói lényegében kielégítik. E vegyületek nagyon hatásos szerotonin-potencírozást okoznak, ami gyengébb noradrenalin-potencírozással párosul. E vegyületek hatása nem a monoamino-oxidáz-gátláson alapszik, a vegyületek lényegében mentesek 20 káros mellékhatásoktól, így nem okoznak gyomorfekély-képződést és hörgőszűkületet, továbbá nagyon kismérvű a toxicitásuk. Az (I) általános képletben R jelentése metoxi-csoport, etoxi-csoport, metoxietoxi-csoport, metoximetil-csoport, ciano-csoport, cianometil-csoport vagy klóratom. Meglepő, hogy a találmány szerinti új vegyületeknél nagyon erős szerotonin-potencírozásjnutatkozik összehasonlítva az 1 205 665 lajstromszámú nagy-britanniai szabadalmi leírásból ismert vegyületekkel, amelyek noradrenalin-potencírozáson és/vagy MAO-gátláson alapuló depresszióellenes hatást mutatnak. Még meglepőbb az a szelektivitás, ahogy a találmány szerinti vegyületek fokozzák a szerotonin-hatást [amely a kis EDS 0 szerotonin-potencírozás (ED5 0 noradrenalin-potencírozás arányban) szerotonin noradrenalín jut kifejezésre]. A találmány szerinti vegyületeket összehasonlítottuk a szerkezetileg közeli rokonságban álló ismert vegyületekkel. A kapott eredményeket a következő táblázatban adjuk meg. Az I általános képletű vegyület (CH2 ) 4 -R csoportja Noradrenalin potencírozás Szerotonin potencírozás Szerotonin noradrenalín arány MAO-gátlás ~-(CH2 ) 4 OCH 3 + + + 26 12 0,5 >215 -(CH)2 ) 4 OC 2 H 5 + + 36 20 0,2 >215 (CH2 ) 4 OC 2 H 4 OCH 3 + + 45 34 0,8 >215 -(CH2 ) 5 OCH 3 + + + 100 21 -0,2 >215 -(CH2 ) 4 CN + + + 33 16 0,5 >215 -(CH2 ) S CN + + + 100 29 -0,3 >215 -(CH2 ) 4 C1 + + > •215 15 <0,1 >215 CH3 + + 2,4 0,74 0,3 15 -(CH2 ) 4 CH 3 + + 50 10 -0,2 >215 Gyomor- Hörgőfekély szűkület + + = fumarát 1 : 1 + + + = hidroklorid Ebben a táblázatban az ED50 dózisok mg/kgban kifejezett értékeket jelentenek. A szerotonin noradrenalin oszlopban a két előző oszlop EDS0 értékeinek az aránya szerepel. A vegyületek szerotonin-potencírozás tekintetében mutatkozó szelektivitása és ezen túlmenően a nem-kívánt mellékhatások, így a MAO-gátlás, gyomorfekély-képződés és hörgőszűkület-előidézés, hiánya könnyen látható a táblázatból. A táblázatban az osztóvonal alatt feltüntetett két ismert vegyület közül az első hatásos és szelektív szerotonin-potencírozást mutat ugyan, ennek ellenére nem éri el a találmány szerinti vegyületekkel elérhető eredményeket, mivel ez a vegyület jelentős mértékben gátolja a monoamino-50 55 60 65 oxidázt. A második vegyület nem elégíti ki az említett követelményeket, mivel ez a vegyület gyomorfekély-képződést és hörgőszűkületet okoz. Ezen túlmenően a meglepően nagymérvű és szelektív szerotonin-fokozás és a nem kívánt mellékhatások hiánya a találmány szerinti vegyületeknél előre nem volt várható, mivel ezek a mellékhatások a szerkezetileg hasonló vegyületek esetében ténylegesen fennállnak. A táblázatban megadott adatokat a következő kísérletekkel határoztuk meg. A noradrenalin-potencírozást tetrabenazin-teszttel állapítottuk meg. E tesztnél a vizsgált vegyületek meghatározott mennyiségét öt hím fehéregérnek adtuk be orálisan. Az állatoknak 45 perc után szubkután módon 80 mg/kg tetrabenazint fecskendeztünk be. További 45 perc elteltével meghatároztuk a ptózis mértékét és olyan állatok ptózis-mér-2
