171157. lajstromszámú szabadalom • Eljrásá pirimido[4,5-b]kinolin-4-(3H)-on-2-karbonsav-származékok előállítására
31 171157 32 Az előállított terméket további tisztítás nélkül használjuk a C) lépésben. C) A 7-metiltio-pirimido[4,5-b]kinolin-4(3H)-on-2-karbonsav-etilészter előállítása Egy keverővel, kondenzálóval, hőmérővel és Dean-Stark csapdával felszerelt gömblombikba 1,0 g (4,3 mmól) 6-metiltio-2-aminokinolin-3-karbonsavamidot, 20 ml oxálsav-dietilésztert és 15 ml xilolt töltünk, majd 200 C° hőmérsékletű olajfürdőbe helyezzük. A reakcióelegyből mindaddig xilol, víz és etanol desztillálódik, míg az elegy hőmérséklete eléri a 165 C°-ot. Három órán át 165 C° hőmérsékleten keverjük a reakcióelegyet, majd 40 ml kloroformhoz öntjük. Szobahőmérsékletre való hűtés után szűrjük az elegyet. A szűrési maradékként kapott barna színű terméket levegőn szárítjuk, majd 100 ml forró kloroformban oldjuk, az oldathoz pedig aktív szenet adunk. Melegen szűrjük a szuszpenziót, a szűrletet térfogatának felére töményítjük és jégfürdőben lehűtjük. A kivált sárga színű csapadékot szűréssel elkülönítjük és levegőn szántjuk, amikor 142 mg (kitermelés 11%), 240 C° és 242 C° közötti hőmérsékleten olvadó 7-metiltio-pirimido[4,5-b]kinolin-4(3H)-on-2-karbonsav-etilésztert kapunk. Elemanalízis a CisH13 N 3 03 képlet alapján: számított: C =57,2%, H =4,16%, N = 13,3%, mért: C =56,72%, H =4,13%, N =13,22%. 13. példa A 7-metil-szulfinil-pirimido[4,5-b]kinolin-4(3H)-on-2-karbonsav-etilészter előállítása 2 ml trifluorecetsavban 315 mg (1 mmól) 7-metiltio-pirimi do[4,5-b]kinolin-4(3H)-on-2-karbonsav-etilésztert oldunk, az oldatot olajfürdőben 55 C° hőmérsékletre melegítjük. Ezután 113 mg 30%-os hidrogénperoxidot (1 mmól) adunk az oldathoz, és 10 percen át keverjük. Szobahőmérsékletre hűtjük a reakcióelegyet és 6 ml vízmentes etanolt adunk hozzá. Szűréssel elkülönítjük a kivált sárga színű csapadékot, éterrel mossuk és levegőn szárítjuk. A száraz terméket vízmentes etanolból kikristályosítva 185 mg (kitermelés 56%), 257-259 C° hőmérsékleten olvadó 7-metil-szulfinil-pirimido[4,5-b]kinolin-4(3H)-on-2-karbonsav-etilésztert kapunk. Elemanalízis a C15 H 13 N 3 0 4 S képlet alapján: számított: C =54,4%, H = 3,37%, H = 12,7%, mért: C = 54,23%, H = 3,97%, H = 12,69%. A 12. példa metütio-vegyületei ezen eljárással a megfelelő metilszulfinil vegyületté oxidálhatók. 14. példa A 5a., 13. és 14. példák eljárásával megfelelő klórszubsztituált 2-nitrobenzaldehideket használva 5 az alábbi I általános képletű vegyületeket (R1 =H, R° = OC2 H 5 ) kapjuk: R2 R3 R4 Rs 10 H H -SOCH3 H -SOCH3 H H H H H H -SOCH3 15 H -SOCH3 -SOCH 3 H -SOCH3 H H -SOCH3 15. példa Az 5-fenil-pirimido[4,5-b]kinolin-4(3H)-on-2-karbonsav-etilészter előállítása 25 263 mg (1 mmól) 2-amino-4-fenilkinolin-3-karbonsavamidból, 5 ml oxálsav-dietilészterből és 5 ml ecetsavból készült elegyet egy éjszakán át visszacsepegő hűtő alatt forralunk. Ezután lehűtjük a 30 reakcióelegyet, 50 ml éterrel hígítjuk és a kivált barna színű csapadékot szűréssel elkülönítjük. A szűrletet csökkentett nyomáson desztilláljuk, a desztillációs maradékként kapott olajos termékhez telített vizes nátriumhidrogénkarbonát oldatot 35 adunk. Az így nyert 110 mg súlyú szilárd halmazállapotú terméket szűréssel elkülönítjük és 8 ml forró etilacetátból kikristályosítjuk. A forró oldatból kevés oldhatatlan anyag válik ki, ezt szűréssel elkülönítjük. Ezután lehűtjük a szűrletet, amikor 40 kristályos termékként 25 mg, 255 C° hőmérsékleten bomlás közben olvadó 5-fenil-pirimido[4,5-b]kinolin-4(3H)-on-2-karbonsav-etilésztert kapunk. Elemanalízis a C2 oH ls N30 3 képlet alapján: 45 számított: C =69,55%, H =4,38%. N =12,17%, mért: C =69,94%, H =4,31%, N = 12,17%. 50 + Két mérés átlaga. 16. példa Az injekcióval adagolható készítmény 55 előállítása 1000 g pirimido[4,5-b]kinolin-4(3H)-on-2-karbonsav-etilésztert és 2500 g aszkorbinsav-nátriumsót alaposan összekeverünk és pontunk, A por alakú, 60 száraz keveréket ampullákba mérjük szét és etilénoxiddal sterilizáljuk, majd miután sterilek, lezárjuk őket. Intravénás injekció adagolása előtt megfelelő mennyiségű vizet adunk az ampullákba, amikor olyan injektálható oldatot kapunk, amely milli-65 literenként 5,0 mg hatóanyagot tartalmaz. 16
