171157. lajstromszámú szabadalom • Eljrásá pirimido[4,5-b]kinolin-4-(3H)-on-2-karbonsav-származékok előállítására
3 171157 4 metilésztere, amid- és savklorid-származéka, az 1,3-dimetil-l ,2,3,4-tetrahidro-pirimido[4,5-b] kinolin-2,4-dion-5-karbonsav-metilészter és 10-metil-2,3,4,10-tetrahidro-pirimido[4,5-b]kinolin-2,4-dion-5-karbonsav és ennek metilészterszármazéka, A ve- 5 gyületek erőteljes riboflavin-antagonisták. Taylor és munkatársai leírják [J. Am Chem, Soc, 78, 5108 (1956)] a 2-metil-pirimido[4,5-b]kinolin-4(3H)-ont. 2-karbonsav-származék leírása az irodalomban nem található. 10 Az ismert pirimido[4,5-b]kinolin-4(3H)-on-t patkányoknak 3,0 mg/kg mennyiségben intravénásán adagolva, a következőkben megadott módon végzett passzív bőr-anafilaxiás-(PCA)-vizsgálat szerint csak 33%-osan védi az állatokat. Ez a találmány 15 szerinti eljárással előállított vegyületek hatásával összehasonlítva csekély antiallergiás hatásnak felel meg. Bár az előzőekben ismertetett vegyületek igen hatásosan használhatók az asztma kezelésére, kö- 20 zülük sok nemkívánatos szívserkentő mellékhatással rendelkeznek. Úgy találtuk, hogy az I általános képletű vegyületek, ahol R\ R2, R 3 , R 4 , R 5 és R° az alábbiakban megadott jelentésűek, továbbá ezen 25 kondenzált heterociklusos pirimidin-származékok gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sói emlősökben, köztük az emberben kifejezett allergiaellenes hatással rendelkeznek, a hatás Intal-szerű mechanizmuson át érvényesül. Az Intallal 30 szemben ezen vegyületek nagyrésze intraperitoniális és orális adagoláskor, továbbá belégzéskor is intravénás adagoláskor is kifejti hatását. A találmány tárgya eljárás az I általános képletű vegyületek előállítására, ahol az általános képle- 35 tekben R° hidroxil- vagy 1-4 szénatomos alkoxi-csopórt, R1 hidrogénatom vagy fenilcsoport, 40 R2 , R 3 , R 4 és R 5 közül kettő hidrogénatom, a többi pedig hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkil- vagy 1—4 szénatomos alkoxi-csoport, halogénatom, benziloxi-, metiltio- vagy metilszulfinilcsoport, vagy 45 ahol R2 és R 3 , vagy R 3 és R 4 együttesen egy metiléndioxi- vagy etiléndioxicsoportot alkot. A halogénatom klór-, bróm-, fluor- vagy jód- 50 atomot jelent. Az I általános képletű vegyületek előállítására a találmány szerinti eljárás értelmében úgy járunk el, hogy egy IV általános képletű 2-aminokinolin- 3-karbonsavamid-származékot, ahol R1 az előzőekben megadott és R 2 , R 3 , R 4 és R 5 55 közül kettő hidrogénatom, a többi pedig hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkil-, 1—4 szénatomos alkoxi-, benziloxi- vagy metiltiocsoport vagy halogénatom, egy V általános képletű oxálsavval vagy származékával reagáltatunk, ahol X jelentése halo- 60 génatom vagy R° csoport, és R° a fent megadott, és kívánt esetben olyan I általános képletű vegyületek előállítására, ahol R° és R1 a fent megadott, R2 , R 3 , R 4 és R s közül kettő hidrogénatom és egy vagy kettő metilszulfinilcsoport, egy kelet- 65 kezett, egy vagy két metiltiocsoportot tartalmazó I általános képletű vegyületet oxidálunk, és kívánt esetben egy R° alkoxicsoportot hidrolizálunk, és/vagy kívánt esetben egy szabad savat savaddíciós sóvá alakítunk. A „gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sók" kifejezés alatt például alkálifémsókat, mint például nátrium- vagy káliumsókat, alkáli-földfémsókat, mint például kalcium- vagy magnéziumsókat, alumíniumsókat, ammóniumsókat és szerves bázisokkal, például trietilaminnal, tri-n-butilaminnal, piperidinnel, trietanolaminnal, dietilamino-etilaminnal, N,N'-etiléndiaminnal vagy pirrolidinnel alkotott sókat értünk. A találmány szerinti eljárással többek között a következő előnyös tulajdonságokkal rendelkező I általános képletű vegyületeket állítjuk elő: 1. táblázat -COR0 R' R2 R 3 R 4 R s -COOH, -CO-alkoxi H H H H H -COOH, -CO-alkoxi H H -OCH3 -OCH 3 H -COOH, -CO-alkoxi H H -OCH3 -OC 2 H 5 H Azok az I általános képletű vegyületek, ahol az általános képletekben -COR° alkoxikarbonilcsoport, szintén használható intermedier vegyületeknek számítanak azon I általános képletű vegyületek előállításakor, ahol -COR° karboxilcsoport. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek allergiaellenes hatását passzív bőr-anafilaxiás (PCA) vizsgálattal [Ovary, J. Immun., 81, 355 (1958)] bizonyítjuk, A PCA vizsgálat során egészséges állatokat intradermálisan (i.d.) aktívan érzékennyé tett állatokból nyert, antitesteket tartalmazó szérummal oltunk be. Ezután intravénásán egy festékanyaggal, például Evans-kékkel kevert antigénnel kezeljük. Az antigén-antitest reakció révén létrejött megnövekedett kapilláris-permeabilitás miatt az antitest beoltásának helyén megjelenik a festékanyag. Ezután altatjuk a kísérleti állatokat, és az állatok bőrének belső felületén megjelent kék színeződés átmérőjének és intenzitásának mérésével meghatározzuk a reakció intenzitását. Az I általános képletű vegyületek előállítására egy intakt karbociklusos vegyületből indulunk ki, a kinolin- és a pirimidin-vázat pedig különböző reakciókkal építjük fel. A módszerek lényege az, hogy az intakt karbociklusos vegyületekből kialakítjuk a 2-aminokinolin-3-karbonsavamidot, és ezt követően a kinolin-vázat tartalmazó vegyületből kiindulva felépítjük a pirimidingyűrűt. A fenti módszereket általánosságban az A reakcióegyenleten mutatjuk be. A reakcióegyenletben R1 , R 2 , R 3 , R 4 és R s az előzőekben megadott 2
