171157. lajstromszámú szabadalom • Eljrásá pirimido[4,5-b]kinolin-4-(3H)-on-2-karbonsav-származékok előállítására

MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja: 1974. IV. 12. (Pl-413) Amerikai Egyesült Államok-beli elsőbbsége: 1973. IV. 13.(351025) Közzététel napja: 1977. VI. 28. Megjelent: 1978. VII. 28. 171157 Nemzetközi osztályozás: C 07 D 471/04, C 07 D 491/14 Feltalálók: Althuis Thomas Henry vegyész, Groton, Czuba Leonard Joseph vegyész, New London, Hess Hans-Jürgen Ernst vegyész, Old Lyme, Kadin Saul Bernard vegyész, New London, Connecticut, Amerikai Egyesült Államok Tulajdonos: Pfizer Inc., New York, Amerikai Egyesült Államok Eljárás pirimido[4,5-b]kinolin-4(3H)-on-2-karbonsav-származékok előállítására 1 A találmány tárgya eljárás allergiaellenes hatású, olyan kondenzált, heterociklusos gyűrűrendszerből álló új vegyületek előállítására, amelyekben egy kinolingyűrű egy pirimidin-2-karbonsav-4(3H)-on-származékot vagy egy ezekből levezethető vegyü- 5 letet alkot Részletesebben, a találmány tárgya eljárás allergiás típusú reakciók és elsősorban az allergiás jellegű légcsövi asztma gátlására használható pirimido[4.5-b]kinolin-4(3H)-on-2-karbonsavak. ezek ész- 10 tereinek és gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóinak előállítására. Az allergiás reakciók, egy antigén-antitest egymásrahatásakor jelentkező szimptómák, sokféleképpen és a legkülönbözőbb szervekben és szövetek- 15 ben létrejönnek. A szervezetet legjobban leromboló és legyengítő allergiás jellegű reakció az asztma, amely a hörgőknek egy funkcionális állapota, és amelyet a periodikusan és görcsösen jelentkező légzésképtelenség, zihálás, köhögés és váladékkivá- 20 lasztás jellemez. Ezen rendellenes fiziológiás állapot tüneteinek enyhítésére alkalmas gyógyszerek kutatása nagy erővel folyik. Már 1910-ben Matthews leírja [Brit, Med. J., 1, 441 (1910)] az epinefrin bronchodila- 25 tációs hatását« Ezután Chen és Schmidt közli [J. Pharmacol. Exper. Therap., 24, 339 (1924)] az efedrin alkaloid orálisan hatásos bronchodilatátorként való használatát, hatása az epinefrinhez hasonló. 1940-ben Konzett [Arch. Exp. Path. Phar- 30 mak., 197, 27 (1940)] körvonalazza az izoproterenol aeroszol erős bronchodilatációs hatását. Cullum és munkatársai leírják [Brit. J. Pharmacol. Exp.. 35, 141 (1969)] a szolbutamol hosszabb időn át érvényesülő erős bronchodilatációs hatását, amely hatás mind orálisan, mind aeroszolként adagolva érvényesül. Sok bronchodilatációs hatású készítmény teofillint tartalmaz. Ezek általában kevésbé hatásosak, mint a szimpatomimetikus aminők, mint például az izoproterenol és a szolbutamol, továbbá aeroszolként hatástalanok. Mostanában Cox és munkatársai közlik [Adv. in Drug Res=, 5, 115 (1970)] a dinátrium-kromoglikáttal [ 1.3-bisz-( 2-karboxikromon-5-il-oxi)-2-hidroxipropán, Intal] végzett farmakológiai kísérletek eredményeit, amelyek szerint a vegyület a légzőúti asztma kezelésére használható. A vegyület nem bronchodilatátor, terápiás hatása egyedülálló mechanizmuson át érvényesül. Orálisan nem hatásos, a legjobb eredmények elérése érdekében szilárd készítményként kell belélegezni. Az irodalomban igen sok pirimido[4,5-b]kinolin-(1,3-diazakridin)-származék leírását találjuk meg, J. Chem, Soc, 727, (1937), J. Hetero. Chem. 7, 99 (1970), J. Am. Chem. Soc, 78, 510 (1956) és J. Chem. Soc, 552 (1948). Egyik vegyület sem tartalmaz azonban karboxilcsoportot vagy ennek egy funkcionális származékát, azaz észtercsoportot, amido- vagy savkloridcsoportot, kivéve a 2,4-dihidroxipirimido[4,5-b]kinolin-5-karbonsav, ennek 171157