171155. lajstromszámú szabadalom • Eljárás oxaprostaglandinok előállítására 171ű156 Eljárás omega-aril-norprosztaglandinok előállítására
19 171155 20 ropirán-2-il-oxi)-6-oxa-transz-l-oktén-l-il]-ciklopent-1 alfa-il/- acetaldehid-gamma-félacetál 660 mg-ját (1,5 mmól). Szobahőmérsékleten 2 óráig tovább keverjük, majd a reakcióelegyet jeges vízbe öntjük. A bázikus vizes oldatot etil-acetáttal mossuk (2 x 100 ml és 10%-os vizes sósav-oldattal pH 3-ig megsavanyítjuk. A savas oldatot etil-acetáttal extraháljuk (3x100 ml), az egyesített szerves kivonatokat vízzel mossuk (25 ml), szárítjuk (MgS04 ) és szárazra pároljuk. A szilárd maradékot eldörzsöljük etil-acetáttal és szűrjük. A szűrletet oszlopkromatográfiával szilikagélen (Baker „Analysed" reagens, 60-200 mesh) tisztítjuk, eluensként etil-acetatot használva. A nagy Rf-értékű szennyezések eltávolítása után 550 mg (70%) 9alfa-hidroxi-1 1 alfa,15alfa-bisz(tetrahidropirán-2-il-oxi)-18-oxa-5--cisz-13-transz-prosztadiénsavat kapunk. Az NMR spektrum (CDC13) multiplettet mutat 6,2-6,6 5 között (2H) az -OH protonokra, multiplettet 5,3-5,7 5 között (4H) az olefin-protonokra, multiplettet 4,6-4,9 6 között (2H) az acetál-protonokra, kvartettet 3.5 5-nál (2H), az etil-éter-protonokra és multipletteket 3,3-4.4 5 (9H) és 1,0-2,6 5 között (31H) a többi protonra visszavezethetően. 27, példa A 26. példában leírtak szerint elkészített 9alfa-hidroxi-1 1 alfa,15alfa-bisz(tetrahidropirán-2-il-oxi)-18-oxa-5-cisz-13-transz-prosztadiénsav 400 mg-ját (0,765 mmól) 8 ml acetonban feloldjuk és nitrogén alatt -10°-ra lehűtjük. Cseppenként hozzáadunk 0,338 ml (0,90 mmól) 2,67 M Jones-reagenst, -10°-on 5 percig keverjük, majd 60 ml etil-acetáttal elegyítjük, vízzel mossuk (3x5 ml), szárítjuk (MgS04 ) és bepároljuk, 280 mg 9-oxo-l lalfa,15alfa-bisz( tetrahidropirán-2-il-oxi)-18-oxa-5-cisz-13--transz-prosztadiénsavat kapunk. 28, példa A 27. példa szerint elkészített 9-oxo-l lalfa, 1 5 a 1 f a-bisz(te trahidropirán-2-il-oxi)-18-oxa-5-cisz-13--transz-prosztadiénsav 280 mg-ját (0,240 mmól) 4,0 ml jégecet/víz 65 :35 elegyben nitrogén alatt 40°-on 2,5 óráig keverjük, majd forgó bepárló segítségével töményítjük. A képződött nyers olajat oszlopkromatográfiával szilikagélen (Mallinckrodt CC-4, 100-200 mesh) tisztítjuk, eluensként etil-acetátot használva, A kevésbé poláris szennyezések elúciója után 66 mg olajos 9-oxo-l lalfa, 15alfa-dihidroxi-18- oxa-5-cisz-13-transz-prosztadiénsavat gyűj -tünk össze« Ez a termék 18-oxa-PGE2. UV spektrum metanolban kálium-hidroxid-oldat hozzáadással: Xmax 278 TMß és emax 23 800-25 600, Ha a megfelelő 18-oxa-PGA2 -t akarjuk előállítani, a 9, példában leírt eljárást követhetjük. IR spektrum: jellemző sávok 1710, 1675, 1230 és 970 cm-1 hullámszámnál. 29. példa A 27. példában előállított 9alfa-hidroxi-1 lalfa, 15 al f a-bisz(tetrahidropirán-2-il-oxi)-18-oxa-5-cisz-13-5 -transz-prosztadiénsav 75 mg-ját (0,10 mmól) 3,0 ml jégecet/víz 65 :35 elegyben nitrogén alatt 40°-on 5 óráig keverjük, majd forgó bepárló segítségével betöményítjük. A képződött nyers olajat szilikagélen (Mallinckrodt CC-4, 100-200 mesh) 10 tisztítjuk, eluensként etil-acetátot és metanolt használva. A kevésbé poláris szennyezések elúciója után 20 mg olajos 9alfa,llalfa,15alfa-trihidroxi-18-oxa-5--cisz-13-transz-prosztadiénsavat gyűjtünk össze. Ez a termék 18-oxa-PGF2a - IR spektrum: jellemző sá-15 vok 3330, 1715 és 970 cm-1 hullámszámnál. 30. példa 20 300 ml tetrahidrofuránban oldott 49,4 g (398 mmól) dimetil-metil-foszfonátot (Aldrich) száraz nitrogénatmoszférában -78°-ra lehűtünk. Keverés közben cseppenként, 50 perc alatt hozzáadunk 173 ml hexános 2,34 M n-butil-lítium-oldatot 25 (Alfa Inorganics, Inc.) olyan ütemben, hogy a reakcióhőmérséklet ne emelkedjék -65° fölé. —78°-on 5 percig tovább keverjük, majd cseppenként hozzáadunk 27 g (199,0 mmól) metil-5-metoxi-valerátot olyan sebességgel, hogy a reakció-30 hőmérséklet -70° alatt maradjon (11 perc). —78°-on 3 óráig keverjük, majd szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, 22 ml ecetsavval semlegesítjük és forgó bepárló segítségével töményítjük. A géles fehér anyagot felvesszük 25 ml vízzel, a vizes 35 fázist 3 x 300 ml éterrel extraháljuk, az egyesített szerves kivonatokat megszárítjuk (MgS04 ). bepároljuk (vízsugárszivattyú) és a nyers maradékot desztilláljuk. Forráspont 135-137° (0,1 Hgmm). 34,8 g (50%) dimetil-2-oxo-7-oxaoktil-foszfonátot kapunk. 40 Az NMR spektrum a struktúrának megfelelő. 31, példa 45 A 30. példa szerint előállított dimetil-2-oxo-7--oxaoktil-foszfonát 7,05 g-ját (29,6 mmól) feloldjuk 50 ml vízmentes dimetoxi-etánban és száraz nitrogénatmoszférában, szobahőmérsékleten hozzáadjuk 13,4 ml (29 mmól) n-hexános 2,2 M n-butil-lítium-50 -oldatot, 40 perc keverés után hozzáadunk 40 ml vízmentes dimetoxi-etánban oldott 102 g (28,2 mmól) 2-[3alfa-(p-fenil-benzoil-oxi)-5alfa-hidroxi-2béta-formil-ciklopentán-lalfa-il]-ecetsav-gamma-laktont, 35 perc múlva a reakcióelegyet elkeverjük 55 2,5 ml jégecettel és bepároljuk. 7,0 g (54%) 2-[3alfa-(p-fenil-benzoil-oxi)-5alfa-hidroxi-2béta-(3-oxo-8--oxa-transz-1 -nonen-l-il)-ciklopent-lalfa-il]-ecetsav-gamma-laktont kapunk, melyet 2-propanolból átkristályosítunk (olvadáspont 83—83,5°). 60 A termék IR spektruma (CHC13 ) abszorpciós sávokat mutat 1775cm"'-nél (erős), 1715cm-1 -nél (erős), 1675cm _1 -nél (közepes) és 1630cm"'-nél (közepes) a karbonilcsoportoknak és 975cm"'-nél a transz-kettőskötésnek tulajdonít -65 hatóan. 10
