171155. lajstromszámú szabadalom • Eljárás oxaprostaglandinok előállítására 171ű156 Eljárás omega-aril-norprosztaglandinok előállítására
3 171155 4 mor-bélrendszerre gyakoroltakat,, melyek gyakran megfigyelhetők a természetes prosztaglandinok rendszeres adása után [lásd Lancet 536, (1971)]. A 2 234 708 számú Német Szövetségi Köztársaság-beli nyilvánosságra hozatali irat olyan X álta- 5 lános képletű vegyületeket ismertet, ahol M oxo csoport vagy a képletű csoport, L hidrogénatom, N a-hidroxilcsoport, W cisz-kettőskötés, R hidrogénatom, Z egyszeres vagy kettőskötés, n értéke 0-6 és m értéke 0—8. 10 A találmány szerinti X általános képletű vegyületeket, ahol R hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkil- H csoport, W egyszeres kötés vagy cisz-kettőskötés, Z egyszeres kötés vagy transz-kettőskötés, M oxocsoport, a vagy b képletű csoport, N és L között összekapcsolódásuk esetén egyszeres 20 kötés van, vagy N jelentése a-hidroxilcsoport, ha L hidrogénatom, azzal a feltétellel, hogy ha R jelentése hidrogénatom, W és Z közül legalább az egyik egyszeres kötés, és M, N és 25 L a fent megadott, vagy ha R jelentése hidrogénatom, és W és Z egyaránt kettőskötést jelent, akkor M jelentése a képletű csoport, és N és L a fent megadott, vagy ha 30 R jelentése hidrogénatom, W és Z egyaránt kettőskötést jelent és M jelentése ketocsoport, akkor N és L összekapcsolódva egyszeres kötést jelent, 35 n értéke 0 vagy 1, és m értéke 0 és 2 közötti egész szám, úgy állítjuk elő, hogy olyan X általános képletű vegyületek előállítására, ahol N a-hidroxilcsoport és L hidrogénatom, és n, 40 m, R, M, W és Z a fentiekben megadott jelentésű, egy XI általános képletű vegyületet, ahol N és L a jelen eljárásváltozatban, n, m, R, M, W és Z a fentiekben megadott, és THP tetrahidropiranil- 4$ csoport, vizes ecetsavval kezelünk, és kívánt esetben olyan X általános képletű vegyületek előállítására, ahol N és L között összekapcsolódásuk esetén egyszeres kötés van, M ketocsoport és n, m, R, W és Z a fentiekben megadott 50 jelentésű, egy olyan X általános képletű vegyületet - melyben N a-hidroxilcsoport és L hidrogénatom, M ketocsoport és n, m, R, W és Z a fentebb megadott jelentésű - hangyasawal reagáltatunk, és/vagy 5S kívánt esetben olyan X általános képletű vegyületek előállítására, ahol N alfa-hidroxilcsoport és L hidrogénatom, M a vagy b képletű csoport, és n, m, R, W és Z a fentiekben megadott jelentésű, egy olyan X általános képletű vegyületet - melyben N 6° a-hidroxilcsoport és L hidrogénatom, M ketocsoport, n, m, R, W és Z a fentiekben megadott jelentésű - nátrium-bór-hidriddel reagáltatunk, és - kívánt esetben - elválasztjuk a 9a- és 9/3-hidroxi-izomereket, 6S és — kívánt esetben — a keletkezett szabad 9-, 11- vagy 15-hidroxilcsoportokat tartalmazó vegyületeket a hangyasav, benzoesav vagy valamely 2-5 szénatomos alkánkarbonsav acilező származékával reagáltatjuk. A kiindulási anyagokat például a következőképpen állíthatjuk elő: (lásd A reakcióvázlat): I általános képletű aldehidet II általános képletű új reagenssel reagáltatva III általános képletű ketont állítunk elő. A vegyületeket ekvimolekuláris arányban használjuk, előnyös reakcióidő 30 perc. A III általános képletű ketont 1,2-dimetoxi-etánnal és cink-bór-hidriddel kezeljük körülbelül 1 óráig. A képződött IV és V általános képletű alkoholokat egymástól szétválasztjuk, például oszlopkromatográfiával, eluensként étert használva. Ha a 15-alMlszármazékot kívánjuk előállítani, kis szénatomszámú alkil-lítiumot, mint metil-lítiumot adunk ebben az időpontban a III általános képletű vegyülethez. Az V-+VI lépés magában foglalja a körülbelül 1 órás vízmentes kálium-karbonátos kezelést, amit sósavas kezelés és extrakció — például etil-acetát útján -, majd bepárlás követ, A VI-*VII átalakításhoz kezelést végzünk 2,3-dihidropiránnal és p-toluolszulfonsavval körülbelül 15 percig nitrogénatmoszférában, majd éteres kezelés és mosás következik például nátrium-hidrogénkarbonáttal és nátriumklorid oldattal, végül bepárlás, A VII->-VIII átalakítást -78 C°-ra lehűtött n-hexánban diizobutil-alumínium-hidriddel reagáltatva nitrogénatmoszférában hajtjuk végre. Az elegyet ezután elkeverjük éterrel, mossuk, szárítjuk és be pároljuk. A VIIMX átalakulás (4-karbohidroxi-n-butil)-trifenil-foszfónium-bromid és metil-szulfinil-metid reakciója által dimetil-szulfoxidban, szobahőmérsékleten, legalább két óra alatt megy végbe. Az elegyet azután megsavanyítjuk például vizes sósavoldattal, majd etil-acetáttal extraháljuk és bepároljuk. Az új II általános képletű reagens előállításához alkalmas foszfonátot, mint dimetil-metil-foszfonátot, közömbös oldószerben, mint tetrahidrofuránban, nitrogénatmoszférában szerves lítiumvegyülettel, mint n-butil-lítiummal reagáltatjuk. Ezután hozzáadunk alkalmas alkoxiésztert, mint 4-metoxi-butirátot, a terméket metilén-kloriddal extrahálva tisztítjuk és bepároljuk. Az E, F és A sorozatú oxaprosztaglandinok új alkanoátjait, formátjait és benzoátjait úgy állítjuk elő, hogy a megfelelő prosztaglandinokat savkloriddal reagáltatjuk« Például, ha 19-oxa-PGE2 -t benzoil-kloriddal reagáltatunk tercier amin jelenlétében, közömbös oldószerben, 11, 15-dibenzoil-19-oxa-PGE2 -t kapunk, és ugyanígy 18-oxa-PGF 2a -t pivaloil-kloriddal reagáltatva 9,1 l,15-tripivaloil-18-oxa-PGF2a -t állítunk elő. Mint az idézett irodalomból kitűnik, a természetes prosztaglandinok fiziológiai hatásspektrummal rendelkeznek. Számos in vivo és in vitro kísérletben kimutattuk, hogy az oxaprosztaglandin-analogonok fiziológiai hatása azonos a természetes 2
