171136. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alfa-metil-3,4-dihidroxi-fenil-alanin-származékok előállítására
19 171136 20 11. példa A) 2-[L-N-Benziloxikarbonil-3-(3,4-difenil-metiléndioxifenil)-2-metil-alaniloximetil]-1,2-benzizotiazol-3(2H)-on-l ,1-dioxid előállítása 7,65 g (0,015 mól) L-N-benziloxikarbonil-3-(3,4--difenil-metiléndioxifenil)-2-metil-alanin, 1,5 g (0,015 mól) trietilamin és 3,0 g (0,015 mól) N-klórmetil-szacharin 15 ml dimetilformamiddal készített oldatát 17 órán át 75—80 C°-on tartjuk, majd 150 ml vízbe öntjük. A terméket 3x100 ml etilacetáttal kivonjuk. Az egyesített etilacetátos oldatokat 50 ml telített vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, 50 ml vízzel és 50 ml telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, vízmentes magnéziumszulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. 9,3 g (100%) 2-[L-N-benziloxikarbonil-3-(3,4-difenil-metiíéndioxifenil)-2-metil-alaniloximetil]-l,2-- b e n z i zot iazol-3(2H)-on-1,1 -dioxidot kapunk. Rf = 0,32 (fluoreszcens szüikagél-vékonyrétegen kloroformmal futtatva). B) 2-[L-3-(3,4-Dihidroxi-fenil)-2-metil-alaniloximetil]-1,2-benzizotiazol-3(2H)-on-1,1-dioxid-hidroklorid előállítása 3,0 g (0,0043 mól) 2-[L-N-benziloxikarbonil-3--(3,4-difenil-metiléndioxifenil)-2-metil- alaniloximetil]-l,2-benzizotiazol-3(2H)-on-l,l-dioxid 100 ml abszolút etanol és 5 ml vízmentes 8 n etanolos sósavoldat elegyével készített oldatát 1,5 g 10%-os palládium/csontszén katalizátor jelenlétében, 20-25 C°-on, 2,45 atmoszféra kezdeti nyomáson a hidrogénfelvétel megszűnéséig (20 órán át) hidrogénezzük. A katalizátort kiszűrjük, a szűrletet szárazra pároljuk, és a maradékhoz 50 ml etilacetátot adunk. Az elegyet 1 órán át keverjük, majd az etilacetátot dekantálással eltávolítjuk, és a maradékot 200 ml 1 :4 térfogatarányú etanol-etilacetát elegyben oldjuk. Az oldathoz 10 ml telített vizes nátriumkarbonát-oldatot és szilárd nátriumkarbonátot adunk, keverjük, majd 10 g vízmentes magnéziumszulfátot adunk hozzá, és néhány perc elteltével a szilárd anyagokat kiszűrjük. A szűrletet 1 ml vízmentes 9,6 n etanolos sósavoldattal megsavanyítjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. Maradékként 0,2 g (10,0%) 2-[L-3-(3,4--dihidroxi-fenil)-2-metil-alaniloximetil]-l,2--benzizotiazol-3(2H)-on-l,l-dioxid-hidrokloridot kapunk etilacetátos szolvát formájában. Rf = 0,74 (fluoreszcens szüikagél-vékonyrétegen 1:1:1:1:1 térfogatarányú benzol — víz — ecetsav - n-butanol— aceton eleggyel futtatva). Elemezés a Ci8 H 18 N 2 0 7 S • HCl • 1/4C4H 8 0 2 képlet alapján: számított: C =49,08%, H =4,55%, N = 6,03%, talált: C =49,27%, H =4,76%, N = 5,65%. 12. példa A) 1 -Metil-2-[L-N-benziloxikarbonil-3-5 -(3,4-dihidroxi-fenü)-2-metü-alaniloximetilj-imidazol előállítása 7,8 g (0,0226 mól) L-N-benzüoxikarbonil-3-(3,4--dihidroxi-fenil)-2-metil-alanin, 4,2 g (0,042 mól) 10 trietilamin és 3,34 g (0,0256 mól) 1-metil-2-klórmetil-imidazol 20 ml dimetilformamiddal készített oldatát 10 órán át 70-75 C°-on tartjuk, majd 200 ml vízbe öntjük. A terméket 3 x 100 ml etilacetáttal kivonjuk, az etilacetátos fázisokat 15 egyesítjük, 50 ml telített vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal és 50 ml telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. 2,2 g (22%) l-metil-2-(L-N-benziloxikarbonil-3-(3,4-dihidroxi-fenü)-2-metÜ-alanüoxi-20 metil)-imidazolt kapunk. A termék vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat (adszorbens: fluoreszcens szilikagél-lemez, eluálószer: 15:85 térfogatarányú metanol-kloroform elegy) alapján egységes, Rf = 0,66. 25 B) L-l-Metü-2-[2-(3,4-dihidroxi-benzil)-alaniloximetilj-imidazol-dihidroklorid-dihidrát előállítása 30 2,1 g (4,78 mmól) l-metil-2-[L-N-benziloxikarbonil-3-(3,4-dihidroxi-fenil)-2-metil- alaniloximetilj-imidazol 100 ml abszolút etanollal készített oldatát 1 g 10%-os palládium/csontszén katalizátor 35 jelenlétében, 2,45 atmoszféra kezdeti nyomáson 4 órán át hidrogénezzük. A katalizátort kiszűrjük, a szűrletet csökkentett nyomáson 50 ml-re bepároljuk, majd 2 ml vízmentes 9,6 n etanolos sósavoldatot adunk hozzá, és az oldatot csökkentett 40 nyomáson szárazra pároljuk. A maradékhoz 200 ml 1 :4 térfogatarányú etanol-etilacetát elegyet, 10 ml telített vizes nátriumkarbonát-oldatot és szilárd nátriumkarbonátot adunk, és az elegyet keverjük. Az elegyhez 10 g vízmentes magnéziumszulfátot 45 adunk, majd néhány perc elteltével a szilárd anyagokat kiszűrjük. A szűrletet 1 ml vízmentes 9,6 n etanolos sósavoldattal megsavanyítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. 0,2 g (8,5%) L-1 metil-2-[2-(3,4-dihidroxi-benzil)-alaniloximetil]-50 -imidazol-dihidroklorid-dihidrátot kapunk etilacetátos szolvát formájában. Rf = 0,3 (fluoreszcens szüikagél-vékonyrétegen 1:1:1:1:1 térfogatarányú n-butanol - ecetsav - víz - benzol — aceton eleggyel futtatva). 55 Elemzés a C18 H 19 N 3 0 4 -2HC1- 2H2 0- 1/2C4 H 8 0 2 képlet alapján: 60 számított: C =44,55%, H =6,34%, N = 9,17%, talált: C =44,62%, H =6,84%, 65 N = 8,95%.
