171136. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alfa-metil-3,4-dihidroxi-fenil-alanin-származékok előállítására
7 171136 8 anyagokat is tartalmazhatnak. A vizes szuszpenziók előállításához diszpergáló- vagy szuszpendálószerként például természetes és szintetikus gumikat, így tragakantát, akáciagumit, alginátokat, dextránokat, nátrium-karboximetilcellulózt, metilcellulózt, polivinil-pirrolidont, zselatint és hasonlókat alkalmazhatunk. Parenterális alkalmazásra steril oldatokat vagy szuszpenziókat állítunk elő. Az injekció formájában beadandó készítmények előnyösen izotóniássá tett, megfelelő konzerválóanyagokat tartalmazó folyadékok lehetnek. A „dózisegység" megjelölésen a leírásban és igénypontokban melegvérűek kezelésére alkalmas, fizikailag különálló, egyszerre beadható, a kívánt gyógyászati hatás eléréséhez szükséges mennyiségű hatóanyagot és megfelelő gyógyszerészeti hígító-, hordozó- és/vagy segédanyagot tartalmazó készítményeket értünk. A dózisegységek összetétele egyrészt az adott vegyület hatáserősségétől és az elérni kívánt gyógyászati hatástól, másrészt a hatóanyag fizikai sajátságaitól függően változik. Az orálisan beadható dózisegységek közül példaként a tablettákat, kapszulákat, pilulákat, osztott porokat, granulátumokat, ostyatokos készítményeket, evőkanálnyi vagy kávéskanálnyi folyadékmennyiségeket, ampullákat, fiolákat és hasonlókat említjük meg. A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. Amennyiben egyebet nem közlünk, a részmennyiségeken súlyrészeket értünk. A „csökkentett nyomás" megjelölésen — amennyiben egyebet nem közlünk- 15-25 Hgmm nyomást értünk, a „csökkentett nyomáson végzett bepárlás"-t 25—35 C°-on hajtjuk végre. Ha az oldószert csökkentett nyomáson távolítjuk el, gyakran a termék szolvátjához jutunk. Ebben az esetben az oldószer lepárlása után kapott maradékot — annak ellenére, hogy az oldószert teljes egészében eltávolítottuk, és a maradék csak kötött oldószer-molekulákat tartalmaz - „betöményített maradékinak nevezzük. 1. példa A) L-3-(3,4-Difenil-metiléndioxifenil)-2--metil-alanin-hidroklorid előállítása 19,3 g (0,0777 mól) L-3-(3,4-dihidroxi-fenil)-2--metil-alanin-hidroklorid (L-a-metildopa-hidroklorid) és 37 g (0,156 mól) diklór-difenil-metán elegyét lassú keverés közben egy 190C°-ra előmelegített olajfürdőbe merítjük. A reakció beindulása után — amit heves gázfejlődés jelez - az elegyet 190C°-on 6 percig erélyesen keverjük. Ezután a forró olajfurdőt eltávolítjuk, és az elegyet 25—30C°-ra hagyjuk hűlni. 12 kísérletből származó nyers maradékot egyesítünk, 3 liter dietiléterrel szuszpendálunk, szűrjük, további 2 liter dietiléterrel mossuk, és 50 Hgmm nyomáson 30 C°-on szárítjuk. A terméket ezután etanolban oldjuk, és etilacetáttal kicsapjuk. 255 g (66,4%) L-3-(3,4-difenil-metiléndioxifenil)-2-metil-aíanin-hidrokloridot kapunk, op.: 267-268 C° (bomlás). Elemzés a C2 3H2 iN0 4 ' HCl képlet alapján: számított: C = 67,07%, H=5,39%, N = 3,40%, 5 talált: C = 66,91%, H = 5,29%, N = 3,34%. B) L-N-benziloxikarbonil-3-(3,4-difenil-metiléndioxifenil)-2-metil-alanin 10 előállítása 175 g (0,425 mól) L-3-(3,4-difenil-metiléndioxifenil)-2-metil-alanin-hidroklorid, 1750 ml aceton és 1750 ml víz elegyét nitrogénatmoszférában, 15 10C°-nál alacsonyabb hőmérsékleten, lassú ütemben adagolt 10%-os nátriumhidroxid-oldattal pH = 12,0 értékre lúgosítjuk. A reakcióelegybe 20-30 C°-on 5-7 perc alatt 93 g (0,545 mól) benziloxikarbonilkloridot csepegtetünk, és ezzel 20 egyidőben a 12,0-12,2-es pH-érték fenntartására 10%-os nátriumhidroxid-oldatot adagolunk be. A benziloxikarbonilklorid beadagolása után a reakcióelegyet 3 órán át 25-30 C°-on keverjük, majd az aceton főtömegét 25—35 C°-on, csökkentett 25 nyomáson lepároljuk. A kívánt N-benziloxikarbonil-származék nátriumsója kiválik az elegyből. A nátriumsót 1,5 liter etilacetáttal kivonjuk, majd az etilacetátos oldatot 200 ml 5%-os nátriumhidroxid-oldattal és 200 ml telített vizes nátriumklorid-30 -oldattal mossuk, és magnéziumszulfát fölött szárítjuk. Az oldatot 17,5 g csontszénnel derítjük, magnéziumszulfát-rétegen szűrjük, majd a szűrletből csökkentett nyomáson, 25—35 C°-on lepároljuk az oldószert. A maradékot 1 liter 2 :8 térfogatarányú 35 dietiléter-hexán eleggyel kétszer szuszpendálunk, majd szűrjük. Az így kapott L-N-benziloxikarboniloxi-3-(3,4-difenil-metiléndioxifenil)-2-metil-alanin-nátriumsót 1,5 liter etilacetátban oldjuk, az oldatot 10 C°-ra hűtjük, és 6 n sósavoldattal pH = 2 40 értékre savanyítjuk. Ezután a szerves oldatot 200 ml telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és csökkentett nyomáson, 25-35 C°-on betöményítjük. A kapott maradékot vákuumban 45 (0,2-0,3 Hgmm) 25-35 C°-on szárítjuk. 169g (78,0%) L-N-benziloxikarbonil-3-(3,4-difenil-metiléndioxifenil)-2-metil-alanint kapunk. C) L-N-Benziloxikarbonil-3-(3,4-difenil-50 -metiléndioxifenil)-2-metil-alanin-szukcinimidometilészter előállítása 13,5 g (0,0265 mól) L-N-benziloxikarbonil-3--(3,4-difenil-metiléndioxifenii)-2-rnetil-alanin, 2,7 g 55 (0,027 mól) trietilamin és 5,19 g (0,029 mól) N-brómmetil-szukcinimid 35 ml vízmentes dimetilformamiddal készített oldatát 16 órán át 25-35 C°-on keverjük. A reakcióelegyet 400 ml jeges vízbe öntjük, és a terméket 200 ml 1 :1 60 térfogat arányú kloroform-dietiléter eleggyel kivonjuk. A szerves extraktumot 50 ml 5%-os nátriumkarbonát-oldattal és 50 ml telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, vízmentes magnéziumszulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és csökkentett nyomáson 65 betöményítjük. A maradékot átkristályosítás célja-
