171136. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alfa-metil-3,4-dihidroxi-fenil-alanin-származékok előállítására
3 171136 4 -csoport, vagy valamely egyenes vagy elágazó láncú, egy amino-szubsztituenst és egy dihidroxifenil- vagy difenil-(l—4 szénatomos)-alkiléndioxifenil-szubsztituenst hordozó, legföljebb 5 szénatomos telített alifás karbonsavból levezethető acil-csoport, és a csillag aszimmetriacentrumot jelöl. Az (I) általános képletű vegyületekben Rx és R2 jelentése előnyösen egyaránt hidrogénatom lehet, vagy közülük az egyik metil-csoportot is jelenthet. R3 előnyösen egy (II) képletű heterociklusos csoportot vagy olyan -X—R4 általános képletű csoportot jelenthet, amelyben X jelentése oxigénatom vagy —NH— csoport, és R4 valamely 2-5 szénatomos alkánkarbonsavból származtatható, adott esetben a korábbiakban felsorolt szubsztituenseket hordozó acil-csoportot képvisel. Az (I) általános képletű vegyületek aszimmetrikus szénatomot tartalmaznak, így optikailag aktív izomerek vagy racém elegyek formájában állíthatók elő. A találmány szerint előnyösen az (I) általános képletű vegyületek tiszta (azaz D-izomertől lényegében mentes) L-izomerjeit állítjuk elő. E vegyületeket kívánt esetben gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóikká alakíthatjuk. Az (I) általános képletű vegyületek konfigurációját a csillaggal jelölt szénatomra vonatkoztatva adjuk meg. Az „L" jelölésen a leírásban és az igénypontsorozatban nem optikai konfigurációt, hanem térbeli konfigurációt értünk. Amennyiben a molekula egyéb aszimmetrikus szénatomot nem tartalmaz, a csillaggal jelölt szénatom L térbeli konfigurációja az 1 (vagy balraforgató) optikai konfigurációnak felel meg. Meg kell jegyeznünk azonban, hogy egyes esetekben az Rí és R2 csoportot hordozó szénatom is aszimmetrikus lehet, így a teljes molekula optikai forgatóképessége megváltozhat. E molekula-rész térbeli, illetve optikai konfigurációja azonban a teljes molekula gyógyászati aktivitását egyáltalán nem befolyásolja. A két aszimmetria-centrumot tartalmazó vegyületek izomerjeit elkülönítettük, azok szerkezetét azonban nem határoztuk meg, és az egyes izomereket a leírásban a, illetve ß jelöléssel különböztetjük meg egymástól. Az a és 8 izomerek gyógyászati aktivitásában nem tapasztaltunk eltérést. Amint már közöltük, az (I) általános képletű vegyületek a magas vérnyomás kezelésére használhatók fel. E gyógyászati célra az (I) általános képletű vegyületeket általában kb. 0,005-300 mg/testsúly kg-os, célszerűen körülbelül 0,05-100 mg/testsúly kg-os dózisban adagoljuk. Az (I) általános^ képletű vegyületeket előnyösen körülbelül 0,1—25 mg/testsúly kg-os dózisban adhatjuk be, megjegyezzük azonban, hogy a ténylegesen beadandó hatóanyagmennyiség több tényezőtől, így a vegyület hatáserősségétől, az elérni kívánt hatástól, valamint a kezelendő egyed testsúlyától függően változik. Az erősebb hatású (I) általános képletű vegyületeket általában a megadott dózis-tartomány alsó, míg a gyengébb hatású vegyületeket rendszerint a megadott dózis-tartomány felső értékéhez közel eső mennyiségben adagoljuk. Az (I) általános képletű vegyületek és savaddíciós sóik tiszta (azaz D-izomertől lényegében mentes) L-izomerjei különösen előnyösen alkalmazhatók a magas vérnyomás kezelésére. 5 Ha az (I) általános képletű vegyületeket tiszta L-izomerek formájában adagoljuk, azonos hatás eléréséhez általában a racemát megfelelő mennyiségének a fele elegendő, mert a D-izomer gyógyászati hatást lényegében nem fejt ki. Figyelembe véve 10 azonban, hogy az (I) általános képletű vegyületek L-izomerjeinek hatáserőssége viszonylag széles tartományban változik, az L-izomerek előnyös dózis-tartománya lényegében azonos a fent közölt értékekkel. 15 Az (I) általános képletű vegyületeket, illetve azok gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóit a szokásos gyógyszerészeti hígító-, hordozó- és/vagy segédanyagok felhasználásával gyógyászati készítményekké alakíthatjuk. 20 A gyógyászati készítmények dózisonként átalában körülbelül 1—2000 mg, előnyösen körülbelül 5-1000 mg, célszerűen körülbelül 10—500 mg (I) általános képletű hatóanyagot tartalmazhatnak a szabad bázis vagy sója formájában. A szükséges 25 hatóanyagmennyiséget osztott formában, általában napi 2—8 dózisegység formájában adhatjuk be, azonban egyetlen, nyújtott hatású készítményt is beadhatunk. Különösen előnyösek az (I) általános képletű 30 vegyületek vagy gyógyászatilag alkalmazható sóik tiszta (azaz D-izomertől lényegében mentes) L-izomerjeit tartalmazó gyógyászati készítmények. A tiszta L-izomerek adagolása esetén azonos hatás eléréséhez általában a racemát megfelelő mennyisé-35 gének a fele elegendő. Figyelembe véve azonban, hogy az L-izomerek hatáserőssége viszonylag széles tartományban változik, az L-izomerek előnyös dózis-tartománya lényegében azonos a fent közölt értékkel. 40 Az (I) általános képletű vegyületeket és azok gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóit a találmány szerint a következőképpen állíthatjuk elő: a) valamely (III) általános képletű vegyületet 45 — ahol n, m, Rj, R2 és R 3 jelentése a fenti és R5 , R 6 és R 7 hidrogénatomot vagy védőcsoportot jelent, ez utóbbi csoportok közül azonban legalább az egyik védőcsoportot képvisel — vagy azok savaddíciós sóit hidrolízisnek vagy redukciónak vetjük 50 alá, vagy b) valamely (IV) általános képletű vegyületet — ahol Y karboxil-csoportot, halogénkarbonil-csoportot vagy sóvá alakított karboxil-csoportot jelent - (V) vagy (VI) képletű vegyületet vagy 55 azok savaddíciós sóit valamely (VII) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk - ahol Rj, R2, R 3 , n és m jelentése a fenti, és Xt hidroxil-csoportot, alkálifémoxi-csoportot, halogénatomot vagy —S03 H csoportot jelent -, vagy 60 c) valamely, az R3 csoportban egy vagy több redukálható gyököt tartalmazó (I) általános képletű vegyületet redukálunk, vagy d) valamely (VIII) általános képletű vegyületet - ahol R!, R2 , n és m jelentése a fenti, és Z 65 hidroxil-csoportot, vagy 1—4 szénatomos alkil-7
