171120. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-karbalkoxi-amino-5(6)-fenil-szulfoniloxi-benzimidazol származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó anthelmintikus gyógyászati készítmények előállítására
7 171120 8 Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás szerint állíthatók elő. A 6) általános képletű bisz-alkil- vagy bisz-ariltio-metüénamino-hangyasavészterekre példaként a következőket soroljuk fel: bisz-metütio-metüénamino-hangyasav-metilészter bisz-metiltio-metilénamino-hangyasav-etilészter bisz-metiltio-metilénamino-hangyasav-propilészter bisz-metiltio-metilénamino-hangyasav-izopropilészter bisz-metiltio-metilénamino-hangyasav-butilészter bisz-metiltio-metilénamino-hangyasav-szek-butilészter bisz-butiltio-metilénamino-hangyasav-metilészter metiltio-butiltio-metilénamino-hangyasav-metilészter alliltio-ciklohexiltio-metilénamino-hangyasav-metilészter metiltio-feniltio-metilénamino-hangyasav-metilészter metil tio-(3,4-diklórbenzil-tio)-metüénamino-hangyasav-metilészter vagy metiltio-(2-klór4-metiltio)-metilénamino-hangyasav-metilészter. A kiindulóanyagként alkalmazott 2) általános képletű o-feniléndiamin-származékot egy 12) általános képletű megfelelő aminonitro-származék - ahol R2 és R 3 jelentése az 1) általános képletű vegyületben megadottakkal egyezik - redukciója útján állítjuk elő. A redukció például Raney-nikkel jelenlétében oldószeres, így metanolos vagy dimetilformamidos közegben 20 és 60 C° között végbemenő hidrogénezéssel vagy redukálószerekkel, így nátriumditionittal történő kezelés útján történhet. A 12) általános képletű aminonitro-származékok úgy állíthatók elő, hogy egy 13) általános képletű benzolszulfonsav-kloridot - ahol Rj és R3 jelentése az 1) általános képletű vegyületnél megadottakkal egyezik — egy 14) általános képletű 3-nitro-4-aminofenollal közömbös oldószerben, egy bázis, így trietilamin jelenlétében reagáltatjuk. A találmány szerinti 2-karbalkoxiamino-5(6)-fenilszulfoniloxi-benzimidazolok értékes kemoterápiás gyógyszerek és a humángyógyászatban és állatgyógyászatban beváltak élősdiek okozta megbetegedések leküzdésére. A vegyületek különösen hatásosnak bizonyultak számos bélféreg, többek között a Haemonchus, Trichostrongylus, Ostertagia, Strongyloides, Cooperia, Chabertia, Oesophagostomum, Hyostrongylus, Ankylostoma, Askaris és Heterakis ellen. Különösen kifejezett hatást fejtenek ki a gyomor-bélhuzam Strongylides-féléi ellen, amelyekkel főként a kérődző állatok vannak megfertőzve. A kérődző állatok élősdiek okozta fertőzése általában nagy károkat okoz, emiatt a találmány szerinti hatóanyagokat az állatgyógyászatban gyógyszerként célszerű alkalmazni. Az 1) általános képletű hatóanyagokat a megbetegedéstől függően 1 kg testsúlyra számítva 0,5-50 mg közötti dózisban 1-14 napig adagoljuk. Szájon át történő adagoláshoz tabletta, drazsé, kapszula, por, szemcse vagy paszta jön számításba. A készítmények a hatóanyagokon kívül a szokásos segédanyagot és hordozóanyagot tartalmazzák, ilyenek a keményítő, cellulózpor, talkum, magnéziumsztearát, cukor, zselatin, kalciumkarbonát, finom-5 eloszlású kovasav, karboximetücellulóz. A parenterális adagoláshoz oldatokat alkalmazunk, ilyenek például a szezámolaj, ricinusolaj vagy szintetikus trigliceridek alkalmazásával készült olajos oldatok, melyek adott esetben adalékanyag-10 ként tokoferol antioxidánst és/vagy felületaktív szerként szorbitánzsírsavésztert tartalmaznak. A vizes szuszpenziók etoxilezett szorbitánzsírsavészterrel adott esetben sűrítőszerek, így polietilénglikol vagy karboximetücellulóz hozzáadásával állít-15 hatók elő. A találmány szerinti hatóanyagok koncentrációja az előállított készítményekben állatgyógyászati célokra 2 és 20 súly%, humángyógyászati célra célszerűen 20 és 80 súly% között ingadozhat. 20 A találmány szerinti hatóanyagok hatásának megállapítására kemoterápiás vizsgálatokat végzünk körülbelül 30 kg-os testsúlyú bárányokon, amelyeket kísérleti úton a Haemonchus contortus, illetve 25 a Trichostrongylus colubriformis lárváival fertőzünk. Az állatokat csempézett ólakban tartjuk, amelyeket naponta alaposan megtisztítunk. A lappangási idő eltelte után (ez az időszak a fertőzéstől az élősdiek nemi érettségéig tart, amikor peté-30 ket raknak vagy lárvákat) a módosított McMaster-eljárással Wetzel szerint [Trierarztliche Umschau 6, 209-210 (1961)] az lg bélsárban levő peteszámot meghatározzuk. Ezt követően közvetlenül a bárányokat (általában hatóanyagonként 4-8, leg-35 alább azonban 2 állatot) a hatóanyaggal kezelünk. Az állatoknak a hatóanyagokat mindenkor 10 ml 1%-os tilóz-szuszpenzió alakjában adagoljuk. A kezelés 7., 14. és 28. napján az előbbi módszerrel a bélsárban levő peteszámot meghatározzuk és a %-os 40 csökkenést a kezelés kiindulási értékéhez képest kiszámítjuk. Az eljárással előállított hatóanyagok nemcsak szájon át adagolva fejtik ki hatásukat, hanem egészen 2 mg/kg alsó dózishatárig parenterálisan is. 45 Ezáltal az analóg szerkezetű, főként az összes ismert 5(6)-heJjiettesített 2-benzimidazol-karbamidsav-észterhez képest sokkal jobb hatást fejtenek ki. a) eljárásváltozat: 1. példa 22,2 g S-metiltiokarbamid-szulfát 35 ml vízben 55 és 10,2 ml klórhangyasav-metilészter legfeljebb 10C°-on jéghűtéssel tartott jól kevert elegy éhez 47,7 g 25%-os nátriumhidroxidot csepegtetünk. A nátriumhidroxid beadagolása után az elegyet még egy félóra hosszat keverjük, majd 17 ml jégecet és 60 100 ml víz keverékét adjuk hozzá. Az így előkészített reakcióelegybe 100 ml izopropanolban oldott 15,8 g benzolszulfonsav-3,4-diamino-fenilésztert adunk és 2 óra hosszat visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk, amikor rövid 65 idő eltelte után szilárd csapadék kiválása kezdődik.
