171091. lajstromszámú szabadalom • Új eljárás 1,6-dimetil-3-etoxikarbonil-4-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-4h-pirido[1,2 a]-pirimidin-metilszulfát előállítására

3 171091 4 fémtartalmú csontszenes palládium jelenlétében (156 119 számú magyar szabadalmi leírás). Az ismert eljárás szerint a keletkezett (VI) képletű- 6,7,8,9 -1 etrahidro-pirido[ 1,2-a]pirimidin-származék kinyerése nehézkes és munkaigényes. A katalizátor kiszűrése után az etanolos oldatot bepárolják, a visszamaradó (VI) képletű 6,7,8,9-tetrahidro-pirido[l,2-a]pirimidin-szárrnazék-hidrokloridját vízben oldják és a kapott oldat pH-ját semleges értékre állítják nátriumhidrogénkarbonát oldattal, majd a bázist benzollal extrahálják. A benzolos oldatot bepárolják, a visszamaradt nyers (VI) képletű 6,7,8,9-tetrahidro-pirido[l,2-a]pirimidin-származékot etilacetát-petroléter elegyből kristályosítják, hogy a kvaterner só képzéshez megfelelő minőségű terméket kapjanak. Ez az átkristályosítás viszonylag nagy veszteséggel jár, mert félszeres mennyiségű oldószerből kell elvégezni a (VI) képletű vegyület oldékonysági viszonyai miatt. Utolsó lépésként az (I) képletű kvaterner sót állítják elő a (VI) képletű 6,7,8,9-t et rahidro- piridof l,2-a]pirimi din- származék és dimetilszulfát etanolos vagy benzolos oldatának melegítésével (158 095 számú magyar szabadalmi leírás). Jelen találmányunk tárgya új eljárás az (I) képletű l,6-dimetil-3-etoxikarbonil-4-oxo-6,7,8,9- tetrahidro-4H-pirido[ 1,2-a]pirimidin-metilszulfát nagyüzemi gyártására (II) képletű malonsav-származéknak foszforoxiklorid és polifoszforsav jelenlétében való gyűrűzárásával, az így kapott (IV) képletű pirido[l,2-a]pirimidin-származék palládium jelenlétében nyomás alatt etanolban való hidrogénezésével. majd a kapott (VI) képletű 6,7,8,9-tetrahidro-pirido[ 1,2-a]pirimidin-származék dimetilszulfáttal való kvaterne rezesével és izolálásával, oly módon, hogy a gyűrűzárási reakciót 0,5 és 5 debye egység közé eső dipólmomentumú szerves oldószer, előnyösen klórozott szénhidrogén és legfeljebb 2 mólekvivalens foszforoxiklorid jelenlétében végezve a (IV) képletű pirido[ 1,2-a]pirimidin-származék sósavassóját izoláljuk a reakcióelegyből, majd vizes ammóniával a (IV) képletű bázissá alakítjuk, a bázist hidrogénezzük és a kapott (VI) képletű 6,7,8,9-tetrahidro-pirido[l,2-a]pirimidin-származékot kristályosítás nélkül alifás keton jelenlétében kvaterne rezzük. A gyűrűzárási lépés megoldását a következő két, önmagában is meglepő felismerésünk alapján sikerült megoldanunk: A korábbi hivatkozásokkal ellentétben [162 373 számú magyar szabadalmi leírás, Arzneim. Forsch. (Drug. Res.) 22, 815. (1972)] megállapítottuk, hogy a foszforoxiklorid nem mint savanyú kondenzálószer játszik szerepet. Egyrészről a polifoszforsav hatására bekövetkező ciklizálás során képződő etanolt köti meg, ezzel megakadályozza, a 2. ábrán feltüntetett folyamat lejátszódását, ami a ciklizálással szemben működne. Másrészről etanollal reagálva pótolja a ciklizálás során elhasznált polifoszforsavat. A másik felismerésünk, hogy megfelelő dipólmomentumú aprotikus oldószerek a képződő (IV) képletű pirido[l,2-a]pirimidin-származék stabilitását nagymértékben növelik, továbbá a képződött mellékterméket jobban oldják és így a gyűrűzárási paraméterek kisebb ingadozásai nem gyakorolnak döntő hatást a hozamra. Aprotikus oldószerként előnyösen alkalmazhatunk klórbenzolt, vagy más aromás halogénezett szénhidrogént, például benzil-kloridot, 1,2-diklór-benzolt. 5 A gyűrűzárási lépést előnyösen a következő módon foganatosítjuk: Egy mól (II) képletű maionáthoz 150-500 ml, előnyösen 300-400 ml klórbenzolt, 1-2,5 mól, előnyösen 1,5—2,0 mól közötti foszforoxikloridot, 20-150 g előnyösen 50-100 g 10 közötti mennyiségű polifoszforsavat alkalmazunk és a ciklizációt 110C° feletti, előnyösen 120 C° és 130 C° között vitelezzük ki. A fenti eljárással 90-95%-os hozammal meg-15 kapjuk a (IV) képletű pirido[l,2-a]pirimidin-származék hidrogénklorid sóját. Eljárásunk további előnye, hogy nagy tisztaságú hidrogénklorid sóhoz jutunk, amely a következő lépéshez további tisztítás nélkül felhasználható. 20 A gyűrűzárásnál alkalmazott klórozott szénhidrogén ugyanis a mellékterméket jól oldja, így a reakcióelegyből csak a (II) képletű pirido[ 1,2-a]pirimidin-származék hidrogénklorid sója válik ki. [A korábbi eljárások szerint előállított (IV) képletű 25 pirido[l,2-a]pirimidin-származék-hidrokloridjából a szennyező melléktermékeket vagy oldószeres kioldással (pl. kloroformmal, acetonnal stb.) vagy átkristályosítással kellett eltávolítani.]. [162 373 számú magyar szabadalmi leírás, Arzneim. Forsch. 30 (Drug. Res.) 22, 815 (1972)]. Nem várt nehézségekkel találtuk magunkat szemben a(IV) képletű pirido[l,2-a]pirimidin-származék hidrogénkloridjának hidrogénezésének méret-35 növelésénél. Az egyes kísérletek nehezen voltak reprodukálhatók és a hidrogén felvétele is bizonytalan volt. A reakcióelegy vékonyrétegkromatográfiás vizsgálatnál kitűnt, hogy a hidrogénezés mellett a (IV) képletű pirido[ 1,2-a]pirimidin-származék hid-40 rogénkloridja részben gyűrűfelnyílást szenved és visszaalakul a (II) képletű malonáttá, illetve a reakcióelegy feldolgozása után több esetben nagyobb mennyiségben egy 180 C°-on olvadó anyagot kaptunk, amely az elvégzett szerkezetazonosítási 45 vizsgálatok alapján a (VII) képletű tetrahidro-1,8--naftiridin-származéknak bizonyult. A (VII) képletű tetrahidro-l,8-naftiridin-származék a hidrogénezéskor képződő (VI) képletű 6,7,8,9-tetrahidro-pirido[ 1,2-a] pirimidin-származékból keletkezik a reakció-50 elegy feldolgozásakor, az irodalomban nem leírt, 1-3 nitrogén-szén acilvándorlással. Sikerült kimutatnunk, hogy az acilvándorlás vizes oldatban is megtörténik és bázis jelenléte [a (VI) képletű 6,7,8,9-tetrahidro-pirido[l,2-a]pirimidin-származék is 55 bázikus anyag) illetve hőmérséklet emelése elősegíti a (VII) képletű tetrahidro-1,8-naftiridin-származék képződését. A fenti két nem kívánatos mellékreakció elkerülése végett egy új, egyszerűbb eljárást dolgoztunk 60 ki a (VT) képletű 6,7,8,9-tetrahidro-pirido[l,2-a]pirimidin-származék előállítására, mely azzal az előnnyel is járt, hogy a hidrogénezés során kapott (VI) képletű 6,7,8,9-tetrahidro-pirido[l,2-a]pirimidin-származék tisztítás nélkül felhasználható az (I) 65 képletű kvaterner só előállításához. 2