171090. lajstromszámú szabadalom • Eljárás racém 4-oxo-6,7,8,9-tetrahidro -4H-pirido(1,2-a)-pirimidin-3-karbonsavak rezolválására

3 171090 4 -nitro-fenil)-2-amino-propán-l,3-diol antipódot elválasztjuk és kívánt esetben az eljárásba visszavezetjük, a kristályosan kivált diasztereomer sót vízben oldjuk, ásványi, savval — célszerűen sósavval — a pH értéket 2-re állítjuk be, vízzel nem-elegyedő szerves oldószerrel - célszerűen kloroformmal — extraháljuk, a szerves oldószeres fázist bepároljuk, a visszamaradó (I) általános képletű 4H-pirido[l,2-a]pirimidin-3-karbonsav antipódot, kinyerjük a vizesfázist meglúgosítjuk és a rezolváló ágensként felhasznált kristályosan kiváló treo-l-(p-nitro-fenil)-2-amino-propán-l,3-diol antipódot elkülönítjük és kívánt esetben az eljárásba visszavezetjük. Azt találtuk, hogy racém (I) általános képletű 4-oxo-6,7)8,9-tetrahidro-4H-pirido[l,2-a]pirimidin-3--karbonsavak (mely képletben R jelentése 1-4 szénatomszámú alkil-csoport) a treo-l-(p-nitro-fenü)-2-amino-propán-l,3-diol, továbbiakban „aminodiol" bármelyik optikai izomerjével, vizes közegben is jó termeléssel rezolválhatók. Különösen jelentős, hogy az L-(+)-aminodiol eddig, iparilag alig hasznosított, nagyipari mellékterméke a klóramfenikol gyártásának. Bármelyik módosulattal végezzük a rezolváást, a rezolváló ágens mintegy 90%-os hozammal regenerálható. A racém vegyületből a nem rezolvált hányad közel kvantitativen regenerálható és ismételten felhasználható rezolválásához, így a racém vegyület közel kvantitatív termeléssel izomerjeire bontható szét. Ipari megvalósítás szempontjából tovább figyelemreméltó, hogy a rezolválás vizes közegben hajtható végre. A rezolválóágens mólaránya 0,3-1,2 : 1 lehet. Kivitelezhető bármelyik rezolválás úgy, hogy összemérjük a racém vegyületet és a rezolváláshoz használt optikai antipódot, vizet adunk hozzá és oldódásig melegítjük, majd a pH értéket 5,5-7,5, célszerűen 6,7—7-re állítjuk. A pH beállításhoz valamilyen savat, illetve bázist használunk. Eljárhatunk úgy is, hogy a racém vegyület, illetve a rezolválóágens valamilyen semleges sóját, célszerűen az (I) általános képletű 4H-pirido[l,2-a]pirimidin-3--karbonsavak esetében ammóniumhidroxidot, az aminodiol esetében sósavat használunk a semlegesítéshez és a kapott oldatokat öntjük össze. Lehet olyan eljárás is, hogy a racém (I) általános képletű 4H-pirido[ 1,2-a]pirimidin-3-karbonsavak semleges vizes oldatához az optikailag aktív aminodiol bármelyik izomerjének hidrokloridját, vagy más semleges sóját szilárd állapotban adjuk hozzá. Az így kapott oldatokból a következő sók válnak ki kristályosan, önmaguktól esetleg beoltásra: (±) (I) általános képletű 4H-pirido[l,2-a]pirimidin-3-karbonsav és L(+)-treo-aminodiol-reagáltatása esetén a (—) (I) általános képletű 4H-pirido[ 1,2-a] pirimidin-3-karbonsavnak L(+)-treo-aminodiollal alkotott sója, (±) (I) általános képletű 4H-pirido[l,2-a]pirimidin-3-karbonsav és D—(—)-treo-aminodiol reagáltatása esetén a (+) (I) általános képletű 4H-pirido[l,2-a]pirimidin-3-karbonsavnak D(-)-treo-aminodiollal alkotott sója. A kapott sóból mind a rezolvált izomer, mind a rezolválóágens felszabadítható a következő módon: a sót (bármelyiket) feloldjuk vízben és a pH értéket 2-re állítjuk, az esetleg kivált racém (I) általános képletű 4H-pirido[l,2-a]pirimidin-3-karbonsavat szűréssel elkülönítjük és a szűrletet kloroformmal extraháljuk, bepároljuk a kloroformos részt és visszamarad az (I) általános képletű 4H-pi-5 rido[l,2-a]pirimidin-3-karbonsav optikai antipódja. Az anyalúg pH-ját előbb 5,5-re állítjuk, majd az aminodiol tartalommal ekvivalens lúgot, célszerűen ammóniumhidroxidot, adunk hozzá. A kivált aminodiolt szűréssel elkülönítjük. 10 A nyers (I) általános képletű 4H-pirido[l,2-a]pirimidin-3-karbonsavak optikai izomerjeit tisztíthatjuk a megfelelő optikailag aktív aminodiollal képzett sóikon keresztül, melyekből tisztán felsza-15 badítható az (I) általános képletű 4H-pirido[l,2-a]piridimin-3-karbonsav antipód, vagy a semleges vizes oldatuk frakcionált kicsapásával és a kivált racém (1) általános képletű 4H-pirido[ 1,2-aJpirimidin-3-karbonsav szűréssel történő eltávolítása után a 20 vizes oldatból valamely vízzel nem elegyedő, oldószerrel, célszerűen kloroformmal történő extrakció és ez utóbbi oldat bepárlásával. Az optikailag aktív (I) általános képletű 4H-piri-25 do[l,2-a]pirimidin-3-karbonsavakat egyrészt mint rezolválóágenst alkalmazhatjuk gyógyszeripari szintéziseknél, másrészt mint hasznos intermedier nyernek alkalmazást idegrendszerre aktív, hatású, gyulladásgátló, arterioszklerozis ellenes hatású és trom-30 bocita-aggregációt gátló vegyületek szintézisével. Eljárásunk további részleteit a példákban ismertetjük, anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 1. példa 123,0 g racém 6-metil-4-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[l,2-a]pirimidin-3-karbonsavat 250 ml víz-40 ben szuszpendálunk. Tömény vizes ammónia oldattal az oldat pH-ját 7-re állítjuk. A kapott oldathoz 88,0 g L(+)-treo-1 -(p-nitro-fenil)-2-amino-propán-1,3--diol-hidrokloridot adunk szilárd állapotban. A kapott oldatból oltókristállyal történő beoltás után 45 kristályok válnak le. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át állni hagyjuk, majd a kivált kristályokat szűrjük és vízzel mossuk. 137,8 g nuccsnedves (-)-6-metil-4-oxo-6,7,8,9-50 -tetrahidro-4H-pirido[l,2-a]pirimidin-3-karbonsav L( +)-1 r e o-1 -(p-nitro-fenil)-2-amino-propán-1,3-diollal alkotott sóját kapjuk. A vizes szűrlet pH-ját tömény vizes sósav oldattal 4-re állítjuk és egy órát 0-5 C°-on állni hagyjuk. A kivált kristályokat ki-55 szűrjük, vízzel mossuk, szárítjuk. 61 g 134C° olvadó, kb. 25—35% (+)-izomerrel szennyezett racém 6-metil-4-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido(l,2--a)pirimidin-3-karbonsavat kapunk [a]fj° =4-27 - 35° (c = 2, metanol), melyet az eljárásba visszavezethe-60 tünk. A kapott szűrlet pH-ját további tömény vizes sósavoldattal 2-re állítjuk, majd háromszor 150 ml kloroformmal kirázzuk. Az egyesített kloroformos kivonatot nátriumszulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. 23 g 117C°-on olvadó (+)-6-metil-4-oxo-65 - 6,7,8,9 -1 e t r ahidro-4H-pirido[ 1,2-a]pirimidin-3-kar-2