171090. lajstromszámú szabadalom • Eljárás racém 4-oxo-6,7,8,9-tetrahidro -4H-pirido(1,2-a)-pirimidin-3-karbonsavak rezolválására

MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS SZOLGÁLATI TALÁLMÁNY Bejelentés napja: 1975. III. 13. Közzététel napja: 1977. VI. 28. Megjelent: 1978. VII. 31. (CI-1556) 171090 Nemzetközi osztályozás: C 07 D 471/04, C07B 19/00 Feltalálók: dr. Fogassy Elemér vegyészmérnök, 40%, dr. Mészáros Zoltán vegyészmérnök, 15%, Hermecz István vegyészmérnök, 15%, Vasvári Árpádné vegyész, 10%, Horváth Ágnes vegyészmérnök 10%, Ács Mária vegyészmérnök, 10%, Budapest Tulajdonos: Chinoin Gyógyszer és Vegyészeti Termékek Gyára Rt., Budapest Eljárás racém 4-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[l,2-a]pirimidin-3-karbonsavak rezolválására 1 Találmányunk tárgya új eljárás racém 4-oxo-6,7, 8,9-t etrahidro-4H-pirido[l ,2-a]-pirimidin-3-karbonsavak [Arzneimittelforschung 22, 815 (1972)] rezolválására. Ismeretes az 1,358,414 sz. nagy-britanniai szabadalmi leírás, mely a (±)-3-karboxi-4-oxo-6-me- 5 til-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[l ,2-a]-pirimidin optikai izomerjeit valamilyen optikailag aktív bázissal (példaként említi a kinint és példákat ad a feniletilaminra) választja el. A leírás csak a (+)-feniletilaminnal történő rezolválást ismerteti, mely össze- 10 foglalóan a következő: A racém vegyület és a (+)-feniletilamin 1 :1 mólarányú elegyét 95%-os dimetoxi-etánban melegítik, szobahőmérsékleten állni hagyják, szűrik, a kapott nyers (-)-izomer-(+)-feniletilamin sót három- 15 szór átkristályosítják. Ebből a sóból felszabadítják a (-)-izomert (25,3%). Az anyalúgot bepárolják, a maradékot vízben felveszik, sósavval kicsapják a racém és a (+)-izomer 80 :20 arányú keverékét, s vízből extrahálják a 20 nyers (+)-izomert, melyet etilacetátban (—)-feniletilaminnal sóvá alakítanak, melyet többször átkristályosítanak. Az így kapott tiszta sóból vízben, sósavval felszabadítják a (+)-izomert (13,0%). Az eljárás komoly hátránya, hogy az izomerek 25 előállításához mindkét feniletilamin izomer szükséges. (Ha csak a (—)-izomert akarjuk előállítani, akkor elegendő a (+)-feniletilamin, de ha a (+)-izomert szeretnénk előállítani, akkor mind a (+)-mind a (-)-feniletilamin szükséges.) Az oldószer költse- 30 ges, a termelés igen rossz, drága a rezolváló ágens, a regenerált anyagok további felhasználásáról semmit nem mond az eljárás, ugyancsak a rezolváló ágens regenerálhatóságáról sem tesz említést. Találmányunk tárgya eljárás racém (I) általános képle tű 4H-pirido[ 1,2-a]pirimidin-3-karbonsavak (mely képletben R jelentése 1-4 szénatomos alkil-csoport) rezolválására a racém vegyület és optikailag aktív amino-vegyület reakciója a diasztereomer sópár szétválasztása és a sók megbontása útján oly módon, hogy egy (I) általános képletű racém vegyületet vizes közegben L(+> vagy D(->treo-l-(p-nitro-fenil)-2-amino-propánl ,3-diollal reagáltatunk, a (+) (I) általános képletű 4H-pirido[l,2-a]-pirimidin-3-karbonsav D(->treo-l-(p-nitro-fenil)-2-aminopropán-l,3-diollal képezett kristályosan kiváló sóját, illetve a (-) (I) általános képletű 4H-pirido[l,2-a]-pirimidin-3-karbonsav L(+)-treo-l-(p-nitro-fenil)-2-aminopropán-l,3-diollal alkotott kristályosan kiváló sóját elkülönítjük, az anyalúg pH-ját 4-5 értékre beállítjuk, a nem rezorválódott racém (I) általános képletű 4H-pirido[l ,2-a]pirimidin-3-karbonsavat elkülönítjük, a szűrlet pH-ját 1,5-2,5 értékre beállítjuk, majd vízzel nem-elegyedő szerves oldószerrel - célszerűen kloroformmal-extraháljuk, a szerves extraktumot bepároljuk, a korábbiakban említett kristályosan kivált só (I) általános képletű 4H-pirido[l,2-a]pirimidin-3-karbonsav komponensének antipódját kinyerjük, a vizes fázist meglúgosítjuk, a rezolváló ágensként felhasznált kristályosan kiváló treo-l-(p-171090