171083. lajstromszámú szabadalom • Eljárás L-3-(3',4' -dihidroxi-fenil)-2-metil -alanin-peptidek előállítására
13 171083 14 leírt módon. így 11,76 g (46,9%) por alakú, vékonyrétegkromatográfiásan tiszta benziloxikarbonil-L-alanil-L-alanil-L-3-(3',4'-dihidroxi-fenil)-2-metil-alanin-metilésztert kapunk. 12,5 g (0,025 mól) benziloxikarbonil-L-alanil-L-alanil-LO-ÍS'^'-dihidroxi-feniiy^-metil-alanin-metilésztert az 1. példa I. változata szerinti módon 50 percen át hidrolizálunk szobahőmérsékleten 190 ml 0,5 n nátriumhidroxid-oldattal, és a reakcióelegyet feldolgozzuk. Kitermelés: 4,90 g (40,3%) vékonyrétegkromatográfiásan egységes N-benziloxikarbonil-L-alanil-L-alanil-L-3-(3',4'-dihidroxi-fenil)-2-metil-alanin. A benziloxikarbonilcsoport hidrogenolízisét az 1. példa I. változata szerinti módon végezzük. 1,0 g palládiumoxidot 50 ml metanolban és 5 ml vízben előhidrogénezünk. Ezután hozzáadjuk 9,75 g (0,02 mól) N-benziloxikarbonil-tripeptid 80 ml metanollal készített oldatát, és 3—4 órán át hidrogénezzük. A színtelen nyers terméket oszlopkromatográfiásan tisztítjuk (90 x 3,5 cm méretű oszlop, Kieselgel 60 Merck, futtatószer: aceton-víz 4:1). A vékonyrétegkromatográfiásan tiszta eluátumot vákuumban bepároljuk, és exszikkátorban szárítjuk, így 6,14 g analitikailag tiszta L-alanil-L-alanil-L-3-(3', 4'-dihidroxi-fenil)-2-metil-alanint kapunk sárgásszínű por alakjában, amely 1,78 mól vizet tartalmaz, [a]l° = + 20,5° (c = 1, metanolban). 12. példa összetétel: 25 g glicil-L-3-(3',4'-dihidroxi-fenil)-2-metil-alanin-dihidrát 150 g tejcukor 100 g 5%-os vizes polivinilpirrolidon-oldat 5 g magnéziumsztearát 15 g nátrium-amilopektin-glikolát A hatóanyagot a tejcukorral gondosan összekeverjük egy keverőgépben, a kapott terméket polivinilpirrolidon-oldattal megnedvesítjük és a keletkező masszát átnyomjuk 1,9 mm-es lyukbőségű szitán. A kapott granulátumot megszárítjuk, és 1,2 mm-es lyukbőségű szitán átszitálva a durva frakciótól, majd 0,6 mm-es lyukbőségű szitán átszitálva a porszerű frakciótól elkülönítjük. Az így kapott granulátum közvetlenül is letölthető 180 mg/kapszulatartalmú keményzselatin-kapszulákba. A granulátumot a magnéziumsztearáttal és a nátrium-amilopektinglikoláttal összekeverve tablettákat készítünk, melyek átmérője 8 mm, súlya 200 mg és tablettánként 25 mg hatóanyagot tartalmaznak. Szabadalmi igénypontok: 10 1. Eljárás az I általános képletű L-3-(3',4'-dihidroxi-fenil)-2-metil-alanin-peptidek előállítására, ahol A valamely 1-5 szénatomos, egyenes vagy elágazó alkilénláncot jelent, amely egy hidroxilcsoporttal 15 vagy egy, adott esetben hidroxilcsoportokat tartalmazó fenilcsoporttal lehet helyettesítve és R hidrogénatomot 1-3 szénatomos alkilcsoportot, glicil- vagy alanilcsoportot jelent 20 emellett az A és R csoport összes szénatomja együtt, ha ezek egy aszimmetria-centrumot tartalmaznak, mind L-, mind D-konfigurációjú lehet, azzal jellemezve, hogy II képletű L-3-(3',4'-dihidroxi-fenil)-2-metil-alanint - amelynek hidroxilcsoportjai 25 és/vagy karboxilcsoportja kívánt esetben a peptidkémiában szokásos valamely védőcsoporttal védve lehet -, egy III általános képletű karbonsavval, illetve ezek valamely reakcióképes származékával kondenzálunk - ahol A a fenti jelentésű és Z valamely reakcióképes csoportot vagy -NHR általános képletű csoportot jelent, ahol R a fenti jelentésű, emellett kívánt esetben az A alkiléncsoportban jelenlevő hidroxilcsoport, valamint az -NHR általános képletű csoport a peptidkémiában szokásos valamely védőcsoporttal védve lehet —, és a kapott olyan vegyületet, amelyben Z valamely reakcióképes csoportot jelent, ezt utólag egy H2 N-R általános képletű aminnal, ha R jelentése a fenti, reagáltatjuk és végül adott esetben a védő csoportokat ismert módon lehasítjuk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás továbbfejlesztése gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely I általános képletű L-3-(3',4'-dihidroxi-fenil)-2-metil-alanin-peptidet - ahol a képletben A és R az 1. igénypontban megadott jelentésű - különösen tablettává, drazsévá, oldatokká dolgozunk fel. 30 35 40 45 50 1 rajz A kiadáséit felel: a Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó igazgatója 784391 - Zrínyi Nyomda 7
