171083. lajstromszámú szabadalom • Eljárás L-3-(3',4' -dihidroxi-fenil)-2-metil -alanin-peptidek előállítására

171083 8 vékonyrétegkromatográfiásan egységes benziloxikarbonil-D-alanil-L-3<3',4'-dihidroxi-fenil)-2-metfl-alanint kapunk színtelen habszerű anyag alakjában. A benziloxikarbonil-csoport hidrogenolízisét 20,8 g (0,05 mól) benziloxikarbonil-D-alanil-L-3-(3', 4'-dihidroxi-fenil)-2-metil alaninnal végezzük az 1. példa I. változata szerinti módon, éa a reakcióelegyet is az ott leírt módon dolgozzuk fel. így 14,05 g (99,6%) nyers terméket kapunk, ezt körülbelül 20 ml vízből átkristályosítjuk. Hozam: 8,35 g színtelen, analitikailag tiszta D-alanil-L-3-(3', 4'-dihidroxi-fenil)-2-metil-alanin-monohidrát, olvadáspont: körülbelül 205 C°, [aß0 = +33,7° (c=l, vízben). 4. példa L-N-metil-alanil-L-3-(3',4'-dihidroxi-fenil> -2-metil-alanin 15,75 g (0,07 mól) L-3-(3',4'-dihidroxi-fenil)-2-metil-alanin-metilésztert és 18,79 g (0,077 mól) benziloxikarbonil-L-N-metil-alanint (olajszerű anyag), [aß0 = -24,8° /c= 1, dimetilformamidban/) 350 ml vízmentes dioxánban 14,42 g (0,07 mól) N,N'-diciklohexilkarbodiimiddel reagáltatunk az 1. példa I. változata szerinti módon, majd a reakcióelegyet feldolgozzuk. így 29,21 g (94,0%) színtelen nyers terméket kapunk, oszlopkromatográfiás tisztítással (futtatószer: kloroform-metanol 20:1) 14,18 g (46,5%) vékonyrétegkromatográfiásan tiszta benziloxikarbonil-L-N-metil-alanil-L-3-(3\4'-dihidroxi-fenil)-2-metil-alanin-metilésztert kapunk (amorf por) 11,1 g (0,025 mól) benziloxikarbonil-L-N-metil-alanil-L-3-(3,

,4'-dihidroxi-fenil)-2-metil-alanin-metilésztert 1,5 órán át hidrolizálunk szobahőmérsékleten az 1. példa I. változata szerinti módon és a reakcióelegy feldolgozását is az o^ leírt módon végezzük. Hozam: 9,20 g (85,5%) por alakú, vékonyrétegkromatográfiásan egységes benziloxikarbonil-L- N - m e t i 1 - alanil-L-3-(3',4'-dihidroxi-fenil)-2-metil-alanin. A benziloxikarbonil-csoport hidrogenolízisét 10,27 g (0,025 mól) benziloxikarbonil-L-N-metil-alanil-L-3-(3',4'-dihidroxi-fenil)-2-metil-alanin 90 ml metanollal és 30 ml vízzel készített oldatával és 1,25 g palládiumoxiddal végezzük 100 ml metanolban az 1. példa I. változata szerinti módon, és a reakcióelegy feldolgozását is az ott leírt módon végezzük. így 7,11 g (96,0%) nyers terméket kapunk, amelyet oszlopkromatográfiásan (90 x 3 cm méretű Kieselgel 60, 70-230 mesh, gyártja Merck, oszlop, futtatószer: aceton-víz 4 :1). A vékonyrétegkromatográfiásan tiszta eluátumot vákuumban bepároljuk, a maradékot kevés vízben feloldjuk, etanollal lassan lecsapjuk és szárazra bepároljuk, így 5,69 g (76,8%) por'alakú L-N-metil-alanil-L-3--(3',4'-dihidroxi-fenil)-2-métil-alanint kapunk, amely szobahőmérsékleten végzett szárítás után 0,95 mól vizet és 0,63 mól etanolt tartalmaz, [aß0 = + 38,9°, (c = 1, metanolban). 5. példa ß-Alanil-L-3-(3',4'-dihidroxi-fenil)-2-metil- alanin 5 15,75 g (0,07 mól) L3-(3\4'-dihidroxi-fenil)-2--metil-alanin-metilésztert és 17,20 g (0,077 mól) benziloxikarbonil-ö-alanint (olvadáspont: 106 C°) 350 ml dioxánban 14,4 g (0,07 mól) N^f'-diciklo-10 hexilkarbodiimiddel reagáltatunk az 1. példa I. változata szerinti módon, és a reakcióelegy feldolgozását is az ott leírt módon végezzük. így 27,8 g (92,4%) nyers terméket kapunk színtelen por alakjában. Oszlopkromatográfiás tisztítás után 15,15 g 15 (50,3%) vékonyrétegkromatográfiásan tiszta benziloxikarbonil-ß-alanil-L-3-(3',4'-dihidroxi-fenil)-2-metil-alanin-metilésztert kapunk. 10,75 g (0,025 mól) benziloxikarbonil-ß-alanil-L-3-(3',4'-dihidr oxi-fenii)-2-metil-alanin-metilésztert 20 1,5 órán át szobahőmérsékleten hidrolizálunk az 1. példa I. változata szerinti módon a reakcióelegy feldolgozását is az ott leírt módon végezzük. Hozam: 8,90 g (85,6%) vékonyrétegkromatográfiásan egységes benziloxikarbonil-ß-alanil-L-3-(3',4'-dihidr-25 oxi-fenil)-2-metil-alanint kapunk színtelen habszerű anyag alakjában. A benziloxikarbonücsoport hidrogenolízisét 12,49 g (0,03 mól) benziloxikarbonil-ű-alanil-L-3-(3', 4'-dihidroxi-fenil)-2-metil-alanin 110 ml metanollal 30 és 40 ml vízzel készített oldatával és 1,5 g palládiumoxiddal végezzük 100 ml metanolban az 1. példa I. változata szerinti módon. A kiszűrt katalizátort 200 ml vízzel jól kimossuk, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. így 7,88 g (92,9%) kris-35 tályos nyers terméket kapunk, ezt 100 ml vízből átkristályosítjuk, így 6,64 g (78,4%) színtelen, analitikailag tiszta j3-alanil-L-3-(3',4'-dihidroxi-fenil)-2--metil-alanin-dihidrátot kapunk, amelynek olvadáspontja 147 C°, [aß

0 =-37,7° (c=l, ecetsavban). 6. példa L-Szeril-L-3-(3',4'-dihidroxi-fenil)-2-metil-45 -alanin 14,63 g (0,065 mól) L-3-(3',4'-dihidroxi-fenil)-2--metil-alanin-metilésztert és 22,39 g (0,068 mól) N-benziloxikarbonil-O-benzil-L-szerint 325 ml di-50 oxánban 13,36 g (0,065 mól) N,N'-diciklohexilkarbodiimiddel reagáltatunk az 1. példa I. változata szerinti módon, és a reakcióelegyet feldolgozzuk, így 34,15 g (100%) nyers terméket kapunk színtelen habszerű anyag alakjában. Oszlopkromatog-55 ráfiás tisztítással (90 x 4,5 cm méretű oszlop, Kieselgel 60 Merck, futtatószer: kloroform-metanol 49 : 1) 21,88 g (64,1%) vékonyrétegkromatográfiásan tiszta N-benziloxikarbonil-O-benzil-L-szeril-L-3-(3',4'-dihidroxi-fenil)-2-metil-alanin-metilésztert 60 kapunk amorf por alakjában. 13,40 g (0,025 mól) N-benziloxikarbonil-O-benzil-L-szeril-L-3-(3',4'-dihidroxi-fenil)-2-metil-alanin-metilésztert 100 ml tetrahidrofuránban feloldunk, és az 1. példa I. változata szerinti módon 50 ml 2 n 65 nátriumhidroxid-oldattal 3 órán át hidrolizáljuk 4