171081. lajstromszámú szabadalom • Eljrásá helyettesített N(6)-benzil-adenozin-vegyületek előállítására 171082Eljárás új szubsztituált imidazol (1,2-a)-sz-triazinok előállítására
3 171081 4 b) az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R! jelentése hidrogénatom és R2 és R3 jelentése a fenti, valamely (IV) általános képletű N1 -helyettesített adenozin-származékot - ahol R2 és R 3 jelentése a fenti - vagy ezek valamely, a cukor-rész hidroxilcsoportjain védett származékát alkalikus oldatban melegítjük és adott esetben a jelenlevő védőcsoportokat savval utólag elszappanosítjuk és kívánt esetben a kapott vegyületeket savakkal farmakológjailag elviselhető savaddíciós sókká alakítjuk át. A (II) általános képletű kiindulási anyagokként különösen alkalmasak olyan purinribozidok, ahol Rí és X jelentése klór- vagy bromatom, mint amelyeket például a J. Heterocyclic Chem. 1, 213 (1964), illetve a J. Org. Chem. 31, 3262 (1966)-ben ismertetnek. Továbbá, olyan (II) általános képletű vegyületek is alkalmasak kiindulási anyagként, ahol R! jelentése hidrogénatom vagy aminocsoport, és X jelentése klór- vagy bromatom, ilyen vegyületeket például a Coll. Czech. Chem. Comm. 30, 1880 (1965), ületve a J. Org. Chem. 28, 945 (1963)-ben ismertetnek. Azonban olyan (II) általános képletű kiindulási anyagok is számításba jönnek, ahol Rj jelentése hidroxilcsoport és X jelentése metil-merkapto- vagy benzilmerkapto-csoport, ezeket a vegyületeket például a Chem. Pharm. Bull. (Japán) 12, 951 (1964>ben leírt tioguanozin-származékok diazo tálasával lehet előállítani. A (II) általános képletű purinribozid-származékokat a (III) általános képletű vegyületekkel úgy reagáltatjuk, hogy a reakciókomponenseket célszerűen valamely alkalmas inert oldószerben, előnyösen valamely magas forráspontú alkoholban vagy egy éterben (például n-propanolban, izopropanolban, butanolban, tetrahidrofuránban, dioxánban), adott esetben valamely ekvimoláris mennyiségű tercier amin (előnyösen trietilamin) jelenlétében melegítjük, vagy több napon keresztül szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Ugy is eljárhatunk azonban, hogy oldószer használata helyett az egyik reakciókomponenst, előnyösen a (III) általános képletű amin-komponenst feleslegben alkalmazzuk. Abban az esetben, ha a (II) általános képletű vegyületek hidroxilcsoportjait átmenetileg meg kívánjuk védeni, akkor a cukorkémiában szokásos védőcsoportokat alkalmazhatjuk. Erre a célra az acilcsoportok (előnyösen az acetil- vagy benzoilcsoport) jön számításba, vagy használhatunk ketálokat, például a 2',3'-izopropilidén-vegyületeket, amelyeket az azt követő kondenzáció után savakkal, mint például a hangyasawal vagy valamely híg ásványi savval könnyen alakíthatunk a szabad 2',3'-dihidroxi-vegyületekké, a védőcsoportként alkalmazott acilcsoportok ezzel szemben lúggal hasíthatok le. A (IV) általános képletű kiindulási anyagokat úgy állítjuk elő, hogy adenozint, illetve adenozin-acetálokat vagy -ketálokat a szokásos N-acilezőszerekkel reagáltatunk. Előnyösen az (V) általános képletű vegyületeket- ahol R2 és R 3 jelentése a fenti és Y egy reakcióképes csoportot, mint például halogénatomot, alifás vagy aromás szulfonilcsoportot stb. jelent - alkalmazzuk. A találmány szerinti eljárás egyik előnyös vál-5 tozata szerint a (IV) általános képletű vegyületeket nem különítjük el, hanem az oldatot enyhén meglúgosítjuk és rövid időre felmelegítjük. Ily módon közvetlenül előállíthatjuk az (I) általános képletű vegyületeket, illetve a megfelelő acetálokat vagy 10 ketálokat, amelyeket végül sav hozzáadásával a megfelelő szabad adenozin-származékokká alakítunk. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek gyógyszerkészítményekké történő alakításánál 15 az összes szokásos orális és parenterális alkalmazási forma számításba jöhet, például tabletták, kapszulák, drazsék, szirupok, oldatok, szuszpenziók, cseppek, szuppozitóriumok stb. Erre a célra a hatóanyagot szilárd vagy folyékony vivő anyagokkal ke-20 verjük össze és végül kialakítjuk a kívánt formát. Szilárd vivőanyagok például a tejcukor, mannit, keményítő, talkum, metilcellulóz, kovasav, kalciumfoszfát, magnéziumsztearát, agar-agar és zselatin, amelyekhez kívánt esetben színezék-25 anyagokat és ízesítő anyagokat is hozzáadhatunk. Az injekciós oldatokhoz használt folyékony vivőanyagoknak sterileknek kell lenniük, és ezek előnyösen ampullákba vannak töltve. 30 A farmakológiailag elviselhető savaddíciós sókat a szokásos módon az (I) általános képletű szabad bázisok nem-toxikus szervetlen vagy szerves savval, mint például sósavval, kénsawal, foszforsavval, brómhidrogénsawal, ecetsavval, tejsavval, citrom-35 savval, oxálsawal almasavval, szalicilsavval, malonsawal vagy borostyánkősavval történő reagáltatása útján állítjuk elő. A következő példák közelebbről megvilágítják a 40 találmány szerinti eljárást. 1. példa 45 N( 6)-(2-hidroximetil-benzil)-adenozin 2,86 g 6-klór-9-(ö-D-ribofuranozil)-purin, 2,0 g 2-hidroximetil-benzilamin-hidroklorid és 5,5 ml trietilamin 50 ml metanollal készült oldatát 1,5 órán 50 át visszafolyatás közben melegítjük. Lehűlés után a kivált csapadékot leszívatjuk és 350 ml metanol-víz 1 : 1 arányú elegyéből átkristályosítjuk. így 3,0 g (az elméleti hozam 77%-a) N(6)-(2-hidroximetil-benzü)-adenozint állítunk elő, amely 226-227 55 C°-on olvad. 2. példa 60 N(6)-(3-hidroximetil-2-metil-benzil)-adenozin 6,2 g triacetil-6-klór-9-(ű-D-ribofuranozil)-purin, 3,2 g 3-hidroximetil-2-metil-benzilamin-hidroklorid és 4,0 ml trietilamin 75 ml izopropanollal készült 65 oldatát 4 órán át visszafolyatás közben melegítjük. 2
