171073. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazolidin-származékok előállítására

9 171073 10 maradékot toluolban oldjuk. A szerves fázist vízzel gondosan mossuk, azután nátriumszulfáton megszárítjuk és bepároljuk. A kapott olajszerű maradékot a 7. példában ismertetett módon redukáljuk, és a terméket hidrokloriddá alakítjuk. A kapott hidroklorid olvadáspontja 197-199 C°. Hozam: 32%. 10. példa l-metil-3-m-tolil-4-fenil-imidazolidin 4,8 g l-m-tolilamino-l-fenil-2-metilamino-etánt 50 ml benzolban oldunk, azután keverés közben 2,3 g klórhangyasav-metüésztert és 2,6 g trietüamint adunk az oldathoz. A reakcióelegyet 10 órán át melegítjük visszafolyató hűtő alatt, azután lehűtjük, 100 ml vizet adunk hozzá, majd a benzolos fázist elválasztjuk és vízzel mossuk. Az oldószer ledesztÜlálása után olajos maradékot kapunk, amelyet a 7. példában ismertetett módon redukálunk, majd a kapott terméket hidrokloriddá alakítjuk. A kapott hidroklorid olvadáspontja 197-199 C°. Hozam: 21%. 11. példa l-metil-3-fenil-4-p-hidroxifenil-imidazolidin 10 g l-p-hidroxifenil-l-fenilamino-2-metilamino-etánt 100 ml etanolban oldunk, azután 15 ml 36%-os formaldehid oldatot adunk az oldathoz. A reakcióelegyet 30 percig melegítjük visszafolyató hűtő alatt, azután bepárojuk. Olajos maradékot kapunk, amelyet etanol és petroléter elegyéből kristályosítunk, 6,5 g terméket kapunk, amely 58-64 C°-on olvad. 12. példa l-metil-3.4-difenil-imidazolidinrezol válása 50 g l-metil-3,4-difenü-imidazolidint 500 ml 96%-os etanolban oldunk, és az oldathoz hozzáadjuk 16,5 g L-(+)-borkősav 150 ml etanollal készített oldatát. A reakcióelegyet 16 órán át állni hagyjuk 0C° körüli hőmérsékleten. A borkősavas só kristályait kiszűrjük és etanolból átkristályosítjuk. Az így kapott kristályokat vízben oldjuk, és az oldatot 2 n nátriumhídroxid-oldattal pH 9-ig meglúgosítjuk. A lúgos oldatot ezután toluollal extraháljuk, a szerves fázist elkülönítjük és bepároljuk. 15 g optikaüag aktív szabad l-metü-3,4-difeníl-imidazolidin bázist kapunk olajszerű alakban. [a]ü° =+38,0° (etanol). A szabad bázis 12,5 grammját 200 ml aceton és 10 ml 33%-os sósavas etanol elegyében oldjuk, azután az elegyet 15 percig állni hagyjuk szobahőmérsékleten. A hidroklorid kivált kristályait kiszűrjük. 13,4 g terméket kapunk, amely 210-212 C°-on olvad bomlás közben, [a]TM = -19,5° (metüénklorid). A kapott anyalúgokat a fentiek szerint D-(—)-borkősavval kezelve 15 g optikaüag aktív szabad bázist kapunk. [a]n° = -38,9° (etanol). A szabad bázisból képzett hidroklorid 210-212 C°-on olvad bomlás közben. [a]l° =4-19,8° (metüénklorid). A találmány szerinti eljárással előállítható I általános képletű vegyületek néhány képviselőjét megvizsgáltuk biológiai aktivitás szempontjából. Farmakológiai vizsgálatainkat és azok eredményeit az 5 alábbiakban részletezzük. a) Antikonvulzív hatás vizsgálata elektrosokk teszttel 10 A vizsgálat azon alapul, hogy a szemgolyón keresztül behatoló elektrosokk egereknél tónusos konvulziót okoz, amelyet az antikonvulzív hatású vegyületek megszüntetnek. A vizsgálandó vegyülettel folytatott kísérlet előtt meghatároztuk a kísérlet 15 szempontjából optimális intenzitású sokkot. Egerek 3 csoportjának, melyek mindegyike 10 azonos súlyú és a kísérleti egerekkel azonos körülmények között tartott egérből állt, változó intenzitású elektrosokkot adtunk. Azt a sokk-intenzitást választottuk, amely az 20 egerek 80-9O%-ánál idézett elő tónusos konvulziót. Az üyen arányú tónusos konvulzió kiváltásához 15-20 mA-s árammal' 0,8 másodpercig tartó sokk szükséges. Hím egerek 3 csoportjának, amelyek mindegyike 25 közel azonos súlyú 12 egérből állt, szubkután beadtuk a vizsgálandó vegyületet, míg 24 egérnek hatóanyag nélküli injekciót (placebo) adtunk. Az állatokat 6-os csoportokban egy-egy kis ketrecben helyeztük el. A hatóanyag, ületve a hatóanyag 30 nélküli injekció beadása után az egereket elektrosokkal kezeltük. Megfigyeltük, hogy mely egereknél mutatkozik, ületve marad el a tónusos konvulzió. Az eredményeket a hatóanyagot nem kapott kontroli-csoporton 35 észlelt reakcióhoz viszonyítva %-ban fejeztük ki. Eredményeinket az alábbi táblázatban foglaljuk össze: 55 Hatóanyag Reakció a kontroll %-ában 40 l-metil-3,4-difenil-imidazol-lindin • HCl (->l-metü-3,4-45 -difenil-imidazolidin • HCl (4-)-l-metil-3,4--difenil-imidazo-50 lidin • HCl l-metil-3-o-klórfenil-4-fenü-imidazolidin • HCl l-metil-3-fenU-4--p-metoxifenü-imidazolidin • HCl 4% 10 mg/kg dózisnál 13% 22 mg/kg dózisnál 74% 46 mg/kg dózisnál 38% 32 mg/kg dózisnál - 50% 32 mg/kg dózisnál 100% 32 mg/kg dózisnál 22% 100 mg/kg dózisnál 60 b) Antikolinerg hatás vizsgálata tremorin teszttel Ezt a tesztet általában potenciális centrális és perifériális kolinolítikumok szűrővizsgálatára használ-65 juk. 5