171059. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piridazinil-benzimidazolok előállítására
3 171059 4 sav, polifoszforsav jelenlétében vagy adott esetben bázis, például kálium-terc-butilát, nátriumhidroxid vagy trietilamin jelenlétében végezzük. A reakciót oldószer nélkül is végrehajthatjuk. b) Olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R3 és C együtt oxigénatomot jelent, és Rj, R2 A és B a fenti jelentésűek, egy IV általános képletű vegyületet - ebben a képletben A, B és R) a fenti jelentésűek - vagy észterét, előnyösen alkilészterét, egy V általános képletű vegyülettel reagáltatjuk - ebben a képletben R2 a fenti jelentésű -. A reakciót célszerűen oldószerben, például jégecetben, etanolban, izopropanolban vagy az alkalmazott V általános képletű vegyület feleslegében magasabb hőmérsékleten, például 50 és 150C° között végezhetjük. A reakció oldószer nélkül is végrehajtható. c) Olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R3 és C együtt oxigénatomot jelent, R2 , A és B a fenti jelentésűek, és R! a metilszulfonilfenil- és a metilszulfinilfenil-csoport kivételével a fenti jelentésű, egy VI általános képletű vegyületet - ebben a képletben R,, R], A és B a fenti jelentésűek - katalitikusan redukálunk, majd a kapott 3'-amino-fenilvegyületet - adott esetben sav és/vagy hő hatására - gyűrűzárásnak vetjük alá. A VI általános képletű 3'-nitro-fenil-vegyület redukcióját például hidrogénnel, katalizátor, például Raney-nikkel, platina, platinadioxid, palládiumszén vagy fémsók, így vas(II)-, ón(II)-, króm(II)-sók vagy fémek, így vas, ón vagy cink jelenlétében végezzük, adott esetben a kapott 3'-amino-fenil-vegyületet elkülönítjük, majd adott esetben sav, például sósav, kénsav, foszforsav vagy ecetsav jelenlétében, és esetleg kondenzálószer, például foszforoxiklorid vagy bázis jelenlétében, adott esetben oldószerben, például glikolban, dimetilformamidban, dimetilszulfoxidban, klórbenzolban, melegítéssel, például 80 és 250 C° között ciklizáljuk. Az a), b) vagy c) eljárásváltozattal előállított I általános képletű vegyületet, amelynek képletében R2 hidrogénatomot, C és R 3 együtt oxigénatomot jelent, Rb A és B a fenti jelentésűek, kívánt esetben, például a megfelelő foszforoxihalogeniddel, foszforpentahalogeniddel vagy tionilkloriddal 80 és 150 C° közötti hőmérsékletre melegítve a megfelelő I általános képletű 3-klórvegyületté és az így kapott 3-klórvegyületet kívánt esetben egy megfelelő aminnal, így metilaminnal, morfolinnal vagy N-metil-piperazinnal, 100 és 250 C° közötti hőmérsékletre melegítve, adott esetben oldószerben, például etanolban, izopropanolban, glikolban, dimetilszulfoxidban, dimetilformamidban a megfelelő I általános képletű 3-aminovegyületté, amelynek képletében RÍ , A és B a fenti jelentésűek, R3 metilamino-, morfolino- vagy 4-metil-piperazinocsoportot és R2 és C együtt egy további kötést jelent, vagy hidrolízissel, például sósav jelenlétében a megfelelő I általános képletű 3-oxovegyületté alakíthatjuk, amelynek képletében Rh A és B a fenti jelentésűek, R3 és C együtt oxigénatomot és R 2 hidrogénatomot jelent. Olyan I általános képletű vegyületeket, amelyek képletében A és B hidrogénatomot jelentenek, Rj, R2, C és R 3 a fenti jelentésűek, kívánt esetben utólag oxidálószerrel dehidrogénezve olyan I álta-5 lános képletű vegyületekké alakíthatunk, amelyek képletében A és B együtt további szén-szén kötést jelentenek, és Rí, R2 C és R 3 a fenti jelentésűek. A dehidrogénezést brómmal jégecetben, foszforpentakloridban, 3-nitro-benzolszulfonsavas nátrium-10 mai, krómtrioxiddal, N-brómszukcinimiddel, hidrogénperoxiddal vagy nátriumnitrittel ismert módon végezhetjük. Azokat az I általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R! metilszulfinil- vagy metilszulfonil-csoporttal szubsztituált fenilcsoportot 15 jelent, és R2 , R 3 , A, B és C a fenti jelentésűek, a megfelelő I általános képletű metiltiofenil-vegyületekből, ahol R2, R 3 , A, B és C a fenti jelentésűek, és Rl metiltio-fenilcsoport, ismert módon végzett oxidációvá állíthatjuk elő. Metilszulfinil-20 -csoportot például hidrogénperoxiddal szobahőmérsékleten végzett oxidációval, metilszulfonil-csoportot hidrogénperoxiddal 70 C° körül végzett oxidációval alakíthatunk ki. Azokat az I általános képletű vegyületeket, 25 amelyek képletében Rt hidroxilcsoporttal szubsztituált fenilcsoportot jelent, R2 , R 3 , A, B és C a fenti jelentésűek, utólag metilezhetjük. A metilezést célszerűen oldószerben, például etanolban metiljodiddal vagy dimetilszulfáttal szervetlen bázis 30 jelenlétében vagy diazometánnal előnyösen 0 és 25 C° között végezhetjük. Azokat az I általános képletű vegyületeket, amelyek képletében Rí merkaptocsoportot jelent, R2, R3 , A, B és C a fenti jelentésűek, alkilezőszerrel, 35 például metiljodiddal, dimetilszulfáttal, izopropilbromiddal adott esetben bázis, például nátriumhidrogénkarbonát, kálium-terc-butilát, nátriumamid és nátriumhidrid jelenlétében, adott esetben oldószerben, például dimetilformamidban, dimetilszulfoxid-40 ban, etanolban, izopropanolban, glikoldimetiléterben a megfelelő alkilezett vegyületté alakíthatjuk. A kapott I általános képletű vegyületeket kívánt esetben szervetlen vagy szerves savval átalakíthatjuk 45 fiziológiailag elviselhető sóikká. Savként például sósavat, hidrogénbromidot, kénsavat, foszforsavat, fumársavat, borostyánkősavat, tejsavat, citromsavat, borkő savat vagy maleinsavat használhatunk. A kiindulási anyagként használt II, III, IV és V 50 általános képletű vegyületeket az irodalomból ismert módon állítjuk elő, és előállításukat a példákban közöljük. Az I általános képletű új vegyületeknek értékes farmakológiai tulajdonságaik vannak, elsősorban 55 vérnyomást csökkentő, trombózisellenes és kardiotonikus hatásuk van. Például a következő vegyületek biológiai hatását vizsgáltuk meg alaposabban: 60 A 2-metil-5(6)-(3-oxo-4,5-dihidro-2H-6--piridazinil)-benzimidazol-hidroklorid, B 2-metil-5(6)-(3-oxo-2H-6-piridazinil> -benzimidazol-hidroklorid, C 2-(2,4-dimetoxi-fenil)-5(6)-(3-oxo-4,5-65 -dihidro-2H-6-piridazinil)-benzimidazol, 2
