171053. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 7- (2-ureido-acetamido)- 3-heterociklusos tiometil- cef-3-em-4-karbonsav-származékok előállítására
3 171053 4 A II általános képletű a-ureido-vegyületet aktivált észterré úgy is átalakíthatjuk, hogy a karboxilcsoportot aktiváló szerrel, így diciklohexilkarbodiimiddel vagy biszimidazolkarbonillal reagáltatjuk. Némely esetben a karboxilcsoportot aktiválhatjuk 5 úgy, hogy savhalogeniddé vagy aziddá alakítjuk. A II általános képletű a-ureido-vegyületek előállításának módjai a szakember számára ismertek, például a fentemlített 3 833 568 számú amerikai egyesült államok-beli szabadalmi leírásból. 10 b) Az I általános képletű vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy egy III általános képletű vegyületet egy IV általános képletű savkloriddal - ahol Rí a fenti jelentésű - vagy egy V általános 15 képletű a-(szubsztituált)aminosawal - ahol R, a fenti jelentésű és Y kilépő csoport, például benziloxikarbonil-, p-metoxi-benziloxikarbonü- vagy terc-butoxi-karbonil-csoport — acilezünk, így VI általános képletű köztiterméket kapunk. Számos VI 20 általános képletű köztiterméket - ahol R, fenilcsoport- a 3 821207, 3 813 388, 3 641021, 3 759 904 és 3 796 801 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások ismertetnek. A VI általános képletű köztiterméket egy VII 25 általános képletű izocianáttal, vagy -ha R2 hidrogénatom — alkáli- vagy alkáliföldfémcianáttal, így kálciumcianáttal kezeljük oldatban kb. 7—8 pH-értéken, s így I általános képletű vegyületet kapunk. 30 c) Az I általános képletű vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy egy II általános képletű vegyületet előnyösen diciklohexilkarbodiimid jelenlétében 7-amino-cefalosporánsawal reagáltatunk, így VIII általános képletű vegyületeket kapunk (a 35 3 673 183 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetve), amelyet egy IX általános képletű vegyülettel kezelünk oldatban kb. 7,8-8 pH-értéken. d) Az I általános képletű végtermékeket 40 előállíthatjuk úgy is, hogy egy IV vagy V általános képletű vegyületet diciklohexilkarbodiimid jelenlétében a 7-amino-cefalosporánsav egy észterével reagáltatunk, majd az így kapott terméket anizol jelenlétében egy savval (HX), előnyösen trifluor- 45 ecetsavval kezeljük, így egy X általános képletű sót kapunk, ezt a sót egy VII általános képletű izocianáttal (vagy - ha R2 hidrogénatom - alkálivagy alkáliföldfém-cianáttal), majd egy IX általános képletű vegyülettel kezeljük. 50 Az I általános képletű vegyületek karbonsav-sóit úgy képezzük, hogy a cefalosporánsav-rész karboxilcsoportját (R3 = H) az említett sóképző ionok egyikével reagáltatjuk. Példa Rí R2 R3 A D-fenil-HHB L-fenil-HHC L-fenil-HKD L-hidroxifenil-HHAz I általános képletű vegyületek a 7-helyzetű oldalláncban jelenlevő aszimmetrikus szénatom következtében optikailag aktívak. A megfelelő kiindulási anyagok kiválasztásával lehetővé válik, hogy egy I általános képletű vegyületet, mint az optikailag aktív izomerek keverékét, vagy külön, mint egyetlen izomert állítsuk elő. A különböző izomerek, valamint keverékeik előállítása ugyancsak a találmány oltalmi körébe tartozik. Ha lehetséges, általában elönyösebb a D-izomert előállítani, mivel ez nagyobb biológiai aktivitást mutat. A különböző reakciók eljárási részleteit a példákban ismertetjük. Az I általános képletű vegyületek széles spektrumú antibakteriális hatással rendelkeznek mind a Gram-pozitív, mind a Gram-negatív organizmusok, így Staphylococcus aureus, Salmonella schottmuelleri, Pseudomonas aeruginosa, Proteus vulgaris, Escherichia coli és Streptococcus pyogenes ellen. A vegyületek használhatók a fertőzések megelőzésére, például tisztogatásnál, vagy mint felületet fertőtlenítő készítmények, vagy más módon használva ezeket a fenti organizmusok által okozott fertőzések leküzdésére, általánosságban a cefalotinhoz és más cefalosporinokhoz hasonló módon. Az I általános képletű vegyületek, vagy fiziológiásán elfogadható sóik különböző állatfajokban például kb. 1-100 mg/kg napi mennyiségben orálisan vagy parenterálisan, egyetlen dózisban vagy 2 vagy 4 dózisra elosztva beadhatók baktériumos eredetű fertőzések kezelésére. Egér esetében például a napi dózis 5,0 mg/kg. Az I általános képletű vegyületeknek vagy fiziológiásán elfogadható sóiknak kb. legfeljebb 600 mg mennyiségeit keverhetjük be orális készítmények, így tabletták, kapszulák vagy elixirek előállítása céljából, vagy elkészíthetjük a vegyületeket injektálható formában, steril, vizes oldatok alakjában, a gyógyszerészeti gyakorlatnak megfelelő módon. Használhatjuk a vegyületeket tisztogató vagy fertőtlenítő készítmények alakjában, például istállók vagy tejgazdasági berendezések tisztítására. Ezek a lemosásra vagy bepermetezésre szolgáló készítmények a vegyületeket 0,2-1 súly% koncentrációban tartalmazzák, iners száraz vagy vizes hordozóanyagokkal keverve, ezekben szuszpendálva vagy oldva. A vegyületek állati takarmányok kiegészítőjeként is szolgálhatnak. Néhány jellegzetes vegyület Staphylococcus aureus 2399 elleni legkisebb gátlási koncentrációját (LGK) Mg/ml-ben az alábbi táblázatban adjuk meg. R4 LGK (jug/ml) metiltetrazolil- 0,5 metiltetrazolil- 3,1 metiltetrazolil- 3,1 metiltetrazolil- 6,3
