171051. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pregn-4-eno (16béta 17b) dioxinok előállítására

171051 7 8 13 g 9-fluor-l lß,17,21-tetrahidroxi-pregn-4-en-3,20-dion,16,17-cikloborátot. A kapott szuszpenziót 0°-on 1 óra hosszat keverjük, szűrőn elválasztjuk, mire 9,6 g, cím szerinti vegyületet kapunk. A szüredékhez 4 g cikloborátot adunk, 1 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, és a keletkezett oldatot 0°-on szűrjük. Szűrőn elválasztva 4,2 g, cím szerinti vegyületet kapunk. A szüredéket vákuumban bepárolva, a maradékot 400 ml 3 : 1 arányú dietiléter-metanol-elegyben oldva és -10°-on hűtve további 3,0 g terméket kapunk. Kis mennyiség aceton és hexán elegyéből átkristályosítva 161—163.5°-on olvad. b) 9-Fluor-llß,17,21-trihidroxi-16a-(2-fenil-2-propenil-oxi)-pregn-4-én-3,20--dion-21-acetát 3,0 g 9-fluor-l Iß, 17,21 -trihidroxi-16a-(2-fenil-2--propenil-oxi)-pregn-4-én-3,20-dion 30 ml piridinnel készült oldatához 3 ml ecetsavanhidridet adunk, és a reakciókeveréket szobahőmérsékleten 2 óra hosszat állni hagyjuk. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a száraz maradékot kloroformban oldjuk, 5%-os sósavval, majd vízzel és végül 5%-os nátriumhidrogénkarbonát-oldattal mossuk, és szárítjuk. Az oldószert ledesztillálva maradékként olajat kapunk, ezt aceton és hexán elegyéből átkristályosítva 2,3 g terméket kapunk. Ebből 600 mg-ot aceton és hexán elegyéből átkristályosítva 510 g, cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspontja 169-171°. c) 9-Fluor-llß,17,21-trihidroxi-16a-[(2-fenil-oxirán-2-il)-metoxi]-pregn-4-én-3,20-dion-21-acetát 555 mg 9-fluor-llß,17,21-trihidroxi-16a-(2-fenil-2-propenil-oxi)-pregn-4-én-3,20-dion-21-acetát 25 ml diklórmetánnal készült oldatához hozzáadunk 200 mg m-klór-perbenzoesavat, és a reakciókeveréket 330 percig keverjük. A kapott oldatot 50 ml 5%-os nátriumszulfit-oldattal, majd 5%-os káliumkarbonát-oldattal mossuk. A diklórmetános oldatot szárítva és bepárolva 582 mg terméket kapunk. Aceton és hexán elegyéből átkristályosítva 360 mg, cím szerinti vegyületet kapunk. d) 9-Fluor-llß,17,21-trihidroxi-16a-(2-fenil-2-oxo-etoxi)-pregn-4-én-3,20-dion-21-acetát 2,4 g 9-fluor-l lß,17,21-trihidroxi-16a-[(2-fenil-oxirán-2-ü)-metoxi]- pregn-4-én-3,20-dion-21-acetát 75 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához hozzáadjuk 5 g perjódsav 20 ml vízzel készült oldatát, és a reakciókeveréket 270 percig keverjük. A keletkezett szuszpenziót 150 ml vízzel hígítjuk, a szilárd anyagot szűréssel elválasztjuk, és vákuumban szárítjuk. Az így kapott 1,79 g nyers terméket 40 g kovasavgéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, és kloroformmal eluáljuk. A kapott, vékonyrétegkromatográfiailag tiszta 1,6 g terméket aceton és hexán elegyéből átkristályosítva 1,42 g, cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspontja 228-230°. e) 9-Fluor-2',3'-dihidro-110,21-dihidroxi-5'-fenil-pregn-4-eno[ 16a, 17-b] [ 1,4]dioxin-3,20-dion-21 -acetát 5 150 mg p-toluolszulfonsav 300 ml benzollal készült szuszpenzióját Dean-Stark-feltéttel felszerelt lombikban visszafolyatás közben forraljuk. Az első 50 ml desztillátumot kiontjuk, Linde 4A molekulaszűrőt adunk hozzá, és az oldatot 30 percig visszalő folyatás közben forraljuk, majd lehűtjük, 1,25 g 9-fluor-110,17,21 -trihidroxi-16a-(2-fenil-2-oxo-etoxi> pregn-4-én-3,20-dion-21-acetátot adunk hozzá, és az oldatot nitrogénatmoszférában 5 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk. A keletkezett oldatot 15 hűtjük, 5%-os nátriumhidrogénkarbonát-oldattal mossuk, szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot 20 g kovasavgélt tartalmazó oszlopon kromatografáljuk. 1 :1 arányú hexán-kloroform-eleggyel eluálva 825 mg nyers terméket kapunk. 20 Ezt az anyagot három 20 x 20 cm-es, 2 mm vastag kovasavgél-lemezen kromatografáljuk. 1 : 1 arányú kloroform-etilacetát-eleggyel kétszer kifejlesztve, az ultraibolya-aktív legnagyobb sávot kivágva és kloroformmal eluálva vékonyrétegkromatográfiailag tiszta 25 anyagot kapunk. Benzolból átkristályosítva 380 mg, cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspontja 145-147°. 3. példa 9-Fluor-2',3'-dihidro-1 lß,21-dihidroxi-pregn-4-eno[16a,17-b] [l,4]dioxin-3,20-dion 700 mg 9-fluor-2',3'-dihidro-llß,21-dihidroxi-p regn-4-eno[ 16a, 17-b] [1,4]dioxin-3,20-dion-21 --acetát (o.p.: 231-240, bomlik), 75 ml metanollal készült oldatát 0°-on hűtjük, és hozzáadunk 7 ml 10%-os káliumkarbonát-oldatot, majd 15 perc múlva 20 ml 20%-os ecetsavoldatot adunk hozzá, és a keletkezett szilárd anyagot szűréssel elválasztva és vákuumban szárítva 310 mg, cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspontja 255-258° (bomlik). 4. példa 50 21-Klór-9-fluor-2',3'-dihidro-llö-hidroxi-5'-metil-pregna-1,4-dieno[ 16a, 17-b] [l,4]dioxin-3,20-dion 55 a) 21-Klór-9-fluor-llö,16a,17-trihidroxi-pregna-l,4-dién-3,20-dion-16,17--cikloborát 15,0 g 21-klór-9-fluor-l lß,16a,17-trihidroxi-preg-60 na-l,4-dién-3,20-dion és 60 g bórtrioxid keverékét 750 ml metanolban oldjuk, az oldatot 1 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk, majd 30°-ra lehűtjük, és 1,5 liter vízzel hígítjuk. A keletkezett szilárd anyagot szűréssel elválasztjuk, és vákuumban 65 szárítva 13,85 g, cím szerinti vegyületet kapunk. 4