171049. lajstromszámú szabadalom • Eljárás heterociklusos csoportot tartalmazó amidin-, guanidin- ill. tiokarbamid-származékok
5 171049 6 szabályoznak. így például a vegyületek gátolják a hisztaminok izolált tengerimalac átriumra és izolált patkány uteruszra kifejtett hatásait. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek gátolják a gyomorsav alapszekrécióját, és a pentagasztrin vagy az élelem által elősegített szekréciót is. Ezenfelül a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek az ismert vizsgálatok, például a patkány mancs-ödéma vizsgálat szerint, ahol az ödémát egy irritáló hatású szerrel váltjuk ki, gyulladásgátló hatással rendelkeznek, a patkány mancsának ödémáját egy I általános képletű, megfelelő mennyiségben szubkután adagolt vegyület megszünteti. A szokásosan kivitelezett vizsgálat, például az altatott macska vérnyomásának mérése szerint kimutatható a találmány szerinti eljárással előállított vegyületeknek a hisztamin vazodilatációs hatására kifejtett gátlása. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek hatásának nagyságát az altatott patkányok gyomorsavelválasztásának 50%-os gátlását és az izolált tengerimalac-átrium hisztamin-indukált tachikardiájának 50%-os gátlását okozó hatóanyagmennyiséggel jellemezzük. Gyógyászati célokra a találmány szerinti eljárással előállított farmakológiailag hatásos vegyületeket általában olyan gyógyszerészeti készítmény alakjában adagoljuk, amely hatásos összetevőként, vagy egyik hatásos összetevőjeként legalább egy, bázisként vagy gyógyászati szempontból elfogadható savval alkotott savaddíciós sóként létező, a jelen eljárással előállított vegyületet tartalmaz egy gyógyszerészeti vivőanyaggal együtt. A savaddíciós sók előállításához használhatunk többek között hidrogénkloridot, hidrogénbromidot, hidrogénjodidot, kénsavat vagy maleinsavat, az előállítást az I általános képletű vegyületekből kiindulva ismert eljárásokkal foganatosítjuk, például oly módon, hogy a bázist egy rövidszénláncú alkanollal készült reakcióelegyben egy savval reagáltatjuk, de eljárhatunk úgy is, hogy a sót közvetlenül a bázisból vagy különböző addíciós sókból kiindulva ion cserélő gyantákkal állítjuk elő. A találmány tárgya továbbá eljárás egy gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyagból és egy I általános képletű vegyületből, vagy ennek egy gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sójából álló gyógyszerészeti készítmény előállítására. Gyógyszerészeti vivőanyagként használhatunk például szilárd vagy folyékony halmazállapotú anyagokat. Szilárd halmazállapotú vivőanyagként többek között használhatunk laktózt, terra albát, szacharózt, talkumot, zselatint, agart, pektint, akáciát, magnézium-sztearátot, sztearinsavat stb. Folyékony halmazállapotú vivőanyagként például a szirupot, mogyoróolajat, olívaolajat, vizet stb. használunk. A találmány szerinti eljárás értelmében többféle gyógyszerészeti készítményt állítunk elő. így például, ha szilárd halmazállapotú vivőanyagot használunk, a készítményből tablettákat készíthetünk, a por alakú vagy szemcsés készítményt szilárd zselatin kapszulákba helyezhetjük de Ideállíthatunk pirulát vagy szögletes alakú pasztillát is. A szilárd halmazállapotú vivőanyag mennyisége széles határok, előnyösen 25 mg és lg között 5 változhat. Ha folyékony halmazállapotú vivőanyagot használunk, úgy a készítmény szirup, emulzió, lágy zselatin kapszula, steril, injektálható, ampullában kiszerelt folyadék, vagy vizes vagy nem vizes szuszpenzió lehet. 10 A gyógyszerészeti készítményeket ismert módszerekkel, például keveréssel, granuláással és préseléssel, vagy az aktív összetevő megfelelő oldószerben való oldásával állítjuk elő. 15 A találmány szerinti eljárással előállított hatóanyagot a készítmény a hisztamin H2 -receptorok gátlására elegendő mennyiségben tartalmazza. Az adagolás orális vagy parenterális lehet. 20 Az adagolásra kerülő dózisok előnyösen 50 mg és 250 mg közötti mennyiségben tartalmazzák a hatásos összetevőt. A hatásos anyagot előnyösen naponta 1-6 al-25 kálómmal adagoljuk. A naponta beadott hatóanyagmennyiség előnyösen 150 mg és 1500 mg között változik. A készítményt előnyösen olyan alakban állítjuk 30 elő, amely az adagolás módjának legjobban megfelel, így például tablettát, kapszulát, injektálható oldatot, vagy felületi kezelésre alkalmas kenőcsöt vagy balzsamot készítünk. 35 A találmány szerinti eljárást a továbbiakban példákkal szemléltetjük. A példák a találmány oltalmi körét nem szűkítik, csak szemléltető jellegűek. 1. példa Az S-metil-N-[2-(5-metil-5-imidazolil)-metiltio)-etil]-izotiokarbamid-hidrogénjodid 45 előállítása 45 ml, 5 ml metanolt tartalmazó acetonhoz 2,29 g N-[2-(5-metil-4-imidazolil)-metiltio]-tiokarbamidot és 1,56 g metiljodidot adunk majd 18 órán 50 át szobahőmérsékleten hagyjuk állni a reakcióelegyet. Ezt követően töményítjük az elegyet, majd izopropilalkohol és petroléter (60/80 C° forráspont) elegyéből kikristályosítjuk a 2,3 g súlyú, 128-131 C° olvadáspontú S-metil-N-[2-/(5-metil-4-5 5 -imidazolil)-metiltio/-etil]-izotiokarbamid-hidrogénjodidot. Elemanalízis C9 H 16 N 2 S 2 összegképletre: 60 számított: C = 29,0%, H = 4,6%, N = 15,1%, S = 17,2%, I =34,1%, mért: C =28,8%, H = 4,5%, N = 14,8%, S = 17,5%, 65 I =33,8%. 3
