171033. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzodiazepin származékok előállítására
17 171033 18 Példaként szereplő vegyületek sorszáma Antimetrazol EDS0 mg/kg Antielektrosokk i.p. Rotared Hexobarbital fokozó hatás kontroll % LDS0 mg/kg * i.p. 2. 12,5 14,0 20 168 >1600 13. 4,9 14,0 13,5 89 366,6 14. 19,5 20 20 75 936 15. 20 20 20 93 >500 16. 4,1 14,0 20 104 800 18. 14,0 20 20 77 320 24. 13,5 20 20 96 271,1 30. 14,0 20 20 85 >1600 32. 3,4 14,0 23 110 687,6 54. 1,65 10,0 7,0 368 611,2 55. 2,2 8,4 13,0 112 661,2 A találmány szerinti eljárást az alábbi kiviteli példákkal szemléltetjük anélkül azonban, hogy ol- 30 talmi igényünket a példákban foglaltakra korlátoznánk. A termékek tisztaságát vékonyrétegkromatográfiás módszerekkel ellenőriztük. A példákban ismertetett vegyületek retenciós faktorait (Rf) Stahl 35 szerinti „G" jelű (Merck) kovasavgélen az alábbi futtató elegy ékben határoztuk meg: (1) n-hexán : : etilacetát: kloroform = 1:4:8, (2) n-hexán : ecetsav : kloroform =1:1:8, (3) kloroform : metanol = 9:1. Az előhívás a klór + tolidines techni- 40 kával történt. Az olvadáspont meghatározásokat dr. TottóTi-féle készülékben végeztük (ezek nem korrigált értékek). A vegyületek szerkezetét esetenként infravörös, magmágneses rezonancia és tömegspektrometriás módszerekkel igazoltuk. 45 1. példa l-Metil-4-etoxikarbonil-5-fenil-7-klór- 50 -1,3,4,5-tetrahidro-2H-l,4- -benzodiazepin-2-on 5,73 g (0,02 mól) l-metil-5-fenil-7-klór-l,3,4,5--tetrahidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on 30ml kloro- 55 formos oldatához hozzáadunk 2,8 ml (0,02 mól) trietilamint, majd keverés közben, szobahőmérsékleten 2 ml klórhangyasavetilészter 10 ml kloroformos oldatát adagoljuk hozzá. További 3 órai keverés után ismét 1,4 ml (0,01 mól) trietilamint és 60 1 ml klórhangyasavetilészter 5 ml kloroformos oldatát adagoljuk a reakcióelegyhez. 2 órai keverés után a reakcióelegyet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk és a maradékot etanolból kristályosítjuk, így 6,7 g (92,5%) kristályos l-metil-4-etoxi- 65 karbonil-5-fenil-7-klór-l,3,4,5-tetrahidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-ont kapunk, melynek olvadáspontja 173-174 C°, R/ :0,5. Elemanalízis % a Ci9 Hi 9 03N 2 Cl (mólsúly: számított: C = 63,6%, H = 5,3%, N = 7,8%, talált: C =63,5%, H = 5,5%, N = 7,9%. A kiindulási anyagok megfelelő megválasztásával az 1. példával analóg módon állíthatjuk elő a következő vegyületeket: 2. példa 4-Etoxikarbonil-5-fenil-7-nitro-1,3,4,5--tetrahidro-2H-1,4,-benzodiazepin-2-on Kitermelés: 75%. Olvadáspont etanolos átkristályosítás után: 130-132 C°, R#:0,3. Elemanalízis % a 355,36) összegképletre számított: C =60,8%, talált: C =60,9%, 3. példa Ci8 H 17 0 5 N3 (mólsúly: H =4,8%, H = 5,3%, N N 11,8%, 11,7%. l-Metil-4-terc-butiloxikarbonil-5-fenil-7--klór-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,4--benzodiazepin-2-on Kitermelés: 90%. Olvadáspont etanolos átkristályosítás után: 177— -178 C, R^: 0,55. Elemanalízis % a C2 iH^OaNjCl (mólsúly: 386,89) összegképletre 9
