171030. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, antidepresszív hatású oximéter vegyületek előállítására

5 171030 6 adagolási sorozatban 1 órával 150 mg/kg dl-5-hidroxitriptofán intraperitoneális beadása előtt. Harminc perccel e küszöbérték beadása után egyenként megfigyeltük az állatokat és a következő paramétereket állapítottuk meg: jellegzetes fejrázás, hátsó 5 végtagok megfeszülése, reszketés, menekülési hajlam, lordozis, mellső lábak klonikus görcse. Az észlelt eredményeket feljegyeztük és kiszámítottuk az ED5

0 értékeket. A monoamino-oxidáz-(MAO)-gátló-hatást olyan 10 kísérletekkel határoztuk meg, amelyek során a vizsgálandó vegyületek meghatározott mennyiségét 5 hím fehéregérnek adtuk be. Az állatoknak 1 órával ezután szubkután injekció alakjában 250 mg/kg mennyiségben triptamin-hidrokloridot adagoltunk. 15 Ettől a mennyiségtől azok az állatok nem pusztultak el, amelyek a vizsgálandó vegyületet nem kapták, viszont azok az állatok elpusztultak, amelyek hatóanyagot kaptak. A triptamin-hidroklorid beadása után 18 órával megállapítottuk, hogy mennyi kezelt 20 állat pusztult el. Az EDS0

értékeket ezekből az eredményekből számítottuk ki. Metysova, Arzneimittelforschung 13, 1039. (1963), módszerével meghatároztuk azt, hogy a vizsgát vegyületek 200 mg mennyiség beadása esetén 25 okozhatnak-e gyomorfekély-képződést. Konzett-Rössler-módszerrel, Arch. Exp. Path. Pharmacol, 195, 71. (1940), pedig azt vizsgátuk meg, hogy a vizsgát vegyületek 3 mg/kg mennyiség 30 intravénás beadás esetén okozhatnak-e hörgőszűkületet. Ennél a módszernél a légzésfunkció csökkenése, mint a hörgőszűkület eredménye, a kisebb levegőmennyiség vételében jut kifejezésre. Az (I) általános képletű vegyületek és sóik 35 tulajdonságaik áapján különösen neurotikus és pszichés zavarok kezelésére ákámasak. Ilyen esetekben a vegyületek felhasználhatók depressziós állapotban levő betegek kezelésére, különösen kedélyállapotukjavítására. 40 Ez különösen az 5-rnetoxi-4'-trifluormetirváerofenon-0-(2-aminoetil)-oximra és gyógyszerészetileg elfogadható savakkal alkotott sóira, így 1 :1 maleátjára vonatkozik. Ezt a vegyületet klinikailag kipróbáltuk számos 45 nagyon súlyos depressziós állapotban levő betegeknél, akiknél a hagyományos depresszió ellenes szerekkel való előzetes kezelés sikertelen volt. A betegek különösen jól reagálnak a talámány szerinti vegyületekre, miközben kedélyállapotuk jelentős mérték- 50 ben javul. Az adagok mennyisége, az adagolás gyakorisága, továbbá az adagolás módja a beteg egyén, annak természete és a zavarok súlyossága szerint vátozhat. Az adagolandó mennyiség felnőtteknek orális beadás 55 esetén naponta 25-500 mg, átalában azonban 50—200 mg mennyiség elegendő a kezelésre. A vegyületeket előnyösen pilulák, tabletták, bevont tabletták, kapszulák, porok, injektálható folyadékok és hasonlók áakjában alkalmazhatjuk. A 00 hatóanyagokat ilyen készítményekké önmagában ismert módszerekkel dolgozhatjuk fel. A találmány kiterjed valamely (I) általános képletű vegyületet vagy ennek valamely sóját hatóanyagként tartámazó gyógyszerkészítmények előállítására, is 65 amelynek során a hatóanyagot valamely szilárd vagy folyékony gyógyszerészeti vivőanyaggá keverjük vagy abban oldjuk. Az (I) áltáános képletű vegyületekkel sókat képező, gyógyszerészetileg elfogadható savak példáiként a sósavat, a kénsavat, és sáétromsavat, mint szervetlen savakat, továbbá szerves savakat, így citromsavat, fumársavat, borkősavat, ecetsavat, benzoesavat, máeinsavat, és az ezekhez hasonló savakat említhetjük meg. Az (I) áltáános képletű vegyületek és sóik az ilyen vegyületek előállítására áltáában ismert módszerekkel vagy a megfelelő analóg módszerekkel állíthatók elő. A táálmány tehát az (I) áltáános képletű vegyületek és sóik előállítására vonatkozik. Az (I) átáános képletű vegyületeket többek között úgy állítjuk elő, hogy valamely (II) átáános képletű vegyületet, ahol R jelentése a fent megadottakká egyezik és R! oxigénatom, oxim-csoport vagy egy ákiléndioxi-csoport, előnyösen etiléndioxi-csoport, egy (III) képletű vegyülettel vagy ennek váamely sójává reagátatunk. A reakciót előnyösen váamely közömbös oldószerben, például ákoholban, dioxánban, dimetilformamidban, tetrahidrofuránban vagy ezek elegyeiben, szobahőmérséklet és az elegy forráspontja közötti hőmérsékleten, előnyösen váamely savmegkötőszer, például piridin, jelenlétében vitelezzük ki. Egy más módszer szerint váamely (IV) átáános képletű vegyületet, áiol M hidrogénatom vagy egy ákálifématom és R jelentése a fent megadott, egy (V) áltáános képletű vegyülettel, ahol Há háogénatomot jelent, előnyösen klór- vagy brómatom, vagy ennek váamely sójává reagáltatunk. A reakciót előnyösen váamely közömbös oldószerben, például alkoholokban, éterekben vagy dimetilformamidban játszatjuk le. Abban az esetben, ha M hidrogénatom, a reakcióelegyhez savmegkötőszert, például váamely ákoholátot, adunk. A reakcióelegy hőmérséklete átáában 0 C° és 50 C° között van. Az (I) általános képletű vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy váamely (VI) átáános képletű vegyületet, ahol R jelentése az előzőekben megadott és R2 meziloxi- vagy toziloxi-csoport, ammóniával reagátatunk. A reakciót előnyösen váamely közömbös oldószerben, például ákoholban, szokásosan szobahőmérséklet és 150 C° közötti hőmérsékleten folytatjuk le. A (VI) átáános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy valamely (IV) átáános képletű vegyületet etilénoxiddá reagátatunk etanolban váamely alk'oholát jelenlétében 60 C° áatti hőmérsékleten. A reaakcióterméket ezután tozilkloriddá vagy mezilkloriddá (VI) átáános képletű vegyületté alakítjuk, például valamely közömbös oldószerben, így metüén-Moridban. Más módszer szerint az (I) áltáános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy váamely (VII) áltáános képletű vegyületet, áiol Há valamely halogénatom, előnyösen klór- vagy brómatom, n pedig 3 vagy 4, egy (VIII) általános képletű vegyülettel, ahol M' ákálifématom és R' ciano-csoport, metoxi vagy etoxi-csoport, reagáltatunk. A reakciót előnyösen váamely közömbös oldószerben, például etanolban dimetilszulfoxidban vagy 3