170952. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirrolilvegyületek előállítására

7 170952 8 Az új vegyületek gyógyszerekként például gyógyszerkészítmények alakjában alkalmazhatók, melyek e vegyületeket vagy ezek sóját például enterális vagy parenterális adagolásra alkalmas gyógyszerészeti, szerves vagy szervetlen, szilárd vagy folyékony hordozóanyagokkal elkeverve tartalmazzák. Ebből a szempontból olyan anyagok jönnek tekintetbe, melyek az új vegyületekkel nem reagálnak, mint például víz, zselatin, tejcukor, keményítő, magnézium-sztearát, zsírkő, növényi olajok, benzil-alkoholok, mézga, polialkilénglikolok, vazelin, koleszterin vagy más ismert gyógyszerészeti hordozók. A gyógyszerkészítmények például mint tabletták, drazsék, kapszulák, kúpok, vagy folyékony formában mint oldatok (például mint elixírek vagy szirupok), szuszpenziók vagy emulziók használhatók. Adott esetben sterilek és/vagy segédanyagokat, mine tartósító-, stabilizáló-, nedvesítővagy emulgeálószereket, ozmózisnyomás megváltoztatására szolgáló sókat vagy puffert tartalmaznak. Még egyéb gyógyászatilag értékes anyagot is tartalmazhatnak. A készítmények, melyek az állatgyógyászatban is alkalmazhatók, szokásos módszerekkel állíthatók elő. A következő példák megvilágítják a találmányt, anélkül, hogy oltalmi körét korlátoznák. A hőmérsékleteket C°-ban adjuk meg. 1. példa 40 g (0,18M) l-(4-amino-fenoxi)-2-hidroxi-3-izopropil-amino-propánt 25 g (0,189 M) 2,5-dimetoxi-tetrahidrofuránnal együtt 400 ml jégecetben 1,5 óráig visszafolyatás közben forralunk. Az ecetsavat csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot jégecetben oldjuk és kétszer nátronlúggal, kétszer pedig vízzel mossuk. A jégecet-fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Kristályos l-[4-pirrolil-(1 )-fenoxi]-2-hidroxi-3-izopropil-amino-propánt kapunk, kitermelés 28,9 g (az elméleti 59%-a). A bázisból úgy állítunk elő hidrokloridot, hogy a bázis metanolos oldatát éteres sósavoldattal reagáltatjuk. A hidroklorid olvadáspontja 208-210°. 2. példa 108 g (0,482 M) l-(2-amino-fenoxi)-2-hidroxi-3--izopropil-amino-propánt 64 g (0,482 M) 2,5-dimetoxi-tetrahidrofuránnal együtt 1 080 ml jégecetben 1 óráig visszafolyatás közben forraljuk. A jégecetet csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Jégecet/nátronlúg oldatban felvéve, a maradék megoszlik a két fázis között. A jégecetes fázist egyszer nátronlúggal és kétszer vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Sötétbarna olaj marad vissza, melyet éterben oldunk és szűrünk. A szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot ismét éterben oldjuk, szűrjük és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. Világossárga kristályokat kapunk, melyeket éter/petroléterelegyből átkristályosítunk. A kapott l-[2-pirrolil-(l)-fenoxi]-2-hidroxi-3-izopropil-amino-propán olvadás-( pontja 80-81°, kitermelés 46,1 g (az elméletiV 35%-a). Metanolos sósavoldattal hidrokloridot állítunk elő, melynek olvadáspontja izopropanolból 5 való átkristályosítás után (129°) 130-131°. A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 10 290g (l,14M).l<2-nitro-fenoxi>2-hidroxi-3-izopropil-amino-propánt 1,5 liter etanolban oldunk. Az oldathoz hozzáadunk 280 ml (5,7 M) hidrazin-hidrátot. Ebből az oldatból mintegy 100 ml-t lombikban körülbelül 70°-ra melegítünk, majd 15 részletekben Raney-nikkelt adunk hozzá. Az oldat többi részét úgy adjuk hozzá, hogy a reakció hőmérséklete körülbelül 70° (visszafolyatás) maradjon. A hozzáadás befejezése után még 1 óráig keverjük, majd lehűlés után szűrjük. A szűrletet 2o kristályosodásig bepároljuk. A kapott l-(2-aminofenoxi)-2-hidroxi-3-izopropil-amino-propán olvadáspontja 94-97°. 25 3. példa 32,0 g l-[0<l-pirrolü)-fenoxi]-2-hidroxi-3<N-benzil-terc-butilamino>propánt 3,2 g palládium-szén katalizátor hozzáadása mellett, légköri nyomáson és 30 20—30 °-on \ ekvivalens hidrogén felvételéig hidrogénezünk. A katalizátort leszűrjük, az oldószert eltávolítjuk, így l-terc-butilamino-3-[o-(pirrol-l-il)-fenoxi]-2-propanolt kapunk, melynek semleges fumarátja 203—204 fokon olvad. Kitermelés a 35 szabad bázisra vonatkoztatva 20,8 g (az elméleti 85%-a). A kiindulóanyagot úgy állítjuk elő, hogy ekvivalens mennyiségű l-[o-(pirrol-l-il)-fenoxi-2,3-epoxi-propánt és N-benzil-terc-butilamint izopropanolban 40 1,5 óra hosszat, visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forralunk, majd az oldószert eltávolítjuk. Sűrűn folyó olajat kapunk, amely golyós hűtőben 150-160°/0,03 Torr-on desztillálható. 4. példa 2 g nyers 3-izopropil-2-fenil-5-[o-(pirrol-l-il)-fenoximetilj-oxazolidint 20 ml etanolban oldunk, 50 20 ml 2 n sósavat adunk hozzá, és 2 óra hosszat szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A reakció elegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot 20 ml vízben oldjuk, és a fel nem oldódott anyagot leszűrjük. A szűrletet 20 ml éterrel extraháljuk, és 55 a vizes fázist 5 ml nátronlúggal bázikus kémhatásúra állítjuk be. 50 ml éterrel való extrahálás után a nyers l-izopropilamino-3-[o-(pirrol-l-il)-fenoxi]-2--propanolt kapjuk termékként, amely desztilláció és éterből való átkristályosítás után 80-81 °-on olvad. 60 Kitermelés 0,55 g (az elméleti 36%-a). A kiindulóanyagot a következőképpen állítjuk elő: 4,8 g o-(pirrol-l-il)-fenolt 50 ml dimetilformamidban oldunk, 20-30 °-on keverés közben rész-65 letekben 1,3 g nátriumhidrid szuszpenziót adunk 4