170952. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirrolilvegyületek előállítására

170952 I. tá Szív j3-receptor blokkolóhatás Vegyület izoprotenerol - antagon szám izolált érzéstelenített tengerimalacszív macska 7/ml 1) mg/kg i.v. 2) I 0,3 3 II 0,03 0,04 III 0,006 1) 0,005 7/ml DL-izoproterenol-szulfáttal kiváltott tachycardia 50%-os gátlásához szükséges koncentráció 2) 0,5 7/kg i. v. DL-izoproterenol-szulfáttal kivál- 25 tott tachycardia 50%-os gátlásához szükséges dózis 3) 0,5 7/kg i.v. adagolás útján előidézett artériás vérnyomás-esés 50%-os gátlásához szükséges dózis 4) az autoperfundált artéria femoralisnál 0,5 7/kg i. v. adagolás útján előidézett perfúziós nyomás 30 esés (értágulás) 50%-os gátlásához szükséges dózis. A 3) és 4) esetében ezekben a kísérletekben LD jelentése halálos dózis. Az új I általános képletű vegyületek önmagában 35 ismert módon állíthatók elő, így például valamely II általános képletű vegyületet - ahol a pirrolcsoport 2- vagy 4-helyzetben áll — valamely, az Rj jelentésének megfelelő oxovegyülettel, hidrogénező katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. 40 A redukciót a szokásos módon folytatjuk le, például hidrogénnel, hidrogénező katalizátor, mint például nikkel, platina vagy palládium, így Raney-nikkel, platinakorom, aktív szénre felvitt palládium jelenlétében. A hidrogénfelvételt adott esetben 45 volumetrikusan folytatjuk le, és a számított menynyiségű hidrogén felvétele után a hidrogénezést megszakítjuk. A II általános képletű kiindulóanyagot önmagában ismert módon állítjuk elő. így például vala- 50 mely, a II általános képletnek megfelelő 2- vagy 4-pirrolil-(l)-fenol-származékot bázikus katalizátor, mint piperidin vagy káliumkarbonát jelenlétében, további oldószer, például acetonitril alkalmazásával, a forrás hőmérsékletén, célszerűen védőgáz atmosz- 55 férában, például nitrogén gázban epiklórhidrinnel reagáltatunk, majd a kapott megfelelő epoxidot szokásos módon feldolgozzuk. A kapott epoxidot benzilaminnal 1-benzilamino-3-[o-pirrol-l-il)-fenoxi]-2-propanollal reagáltatjuk, a 60 kapott terméket szénre felvitt palládium katalizátor jelenlétében hidrogénezzük, így l-amino-3-[(o-pirrol-l-il)-fenoxi]-2-propanolt kapunk. A reakcióhoz kiindulóanyagként ugyancsak szükséges pirrolü-(l)-fenolt ismert módon, valamely megfelelő aminofenol- 65 4 Erek j3-receptorait blokkoló hatás izoprotenerol - antagon érzéstelenített macska vérnyomás Arteriafemoralis mg/kg i. v. 3) mg/kg i. v. 4) 03 03 (LD= 10-30) (LD = 10) 0,03 0,04 (LD = 10) ból, például o-vagy p-aminofenolból, például 2,5-dimetoxi-tetrahidrofuránnal vagy 2,5-hexándionnal, oldószerként jégecetet alkalmazva állíthatjuk elő. x\z új I általános képletű vegyületek előállíthatók továbbá oly módon, hogy valamely III általános képletű vegyületet — ahol Rt jelentése a fenti és a primer aminocsoport a 2- vagy 4-helyzetben áll - 2,5-di-(rövidszénláncú)-alkoxi-tetrahidrofuránná reagáltatunk. Valamely 2,5-di-(rövidszénláncú)-alkoxi-tetrahidrofuránként például 2,5-dimetoxi-, 2,5--dietoxi-, 2,5-dipropoxi-, 2,5-dibutoxi-tetrahidrofurán jöhet számításba. A II általános képletű vegyületek és a 2,5-di(rövidszénláncú)-alkoxi-tetrahidrofurán közötti reakciót szokásos módon folytatjuk le, különösen melegítéssel, körülbelül +30 — +140 C9-on, hígítószer és/vagy kondenzálószer alkalmazásával, vagy anélkül. A találmány szerinti reakcióhoz reakcióközegként bármely olyan előnyös oldószer alkalmazható, amelyben a 2,5-di-(rövidszénláncú)-alkoxi-tetrahidrofurán oldható. így például használhatunk rövidszénláncú alkoholokat, mint metanolt vagy etanolt, vagy rövidszénláncú alkánkarbonsavakat, mint például ecetsavat. A reakciót oldó- és kondenzálószerként előnyösen rövidszénláncú alkánkarbonsavakban, például ecetsavban, vagy kondenzálószerként egy sav, például p-toluolszulfonsav katalitikus mennyiségének jelenlétében végezzük, inert szerves oldó- vagy hígítószerben így benzolban, toluolban, o-diklórbenzolban vagy acetonitrilben. A reakcióhőmérsékletet előnyösen szobahőmérséklet és az alkalmazott oldó- vagy hígítószer forráspontjának hőmérséklete között tartjuk, például + 25 - + 140 C° hőmérsékleten dolgozunk. Az új vegyületeket előállíthatjuk további ismert eljárás alkalmazásával úgy is, hogy valamely IV általános képletű vegyületet valamely V általános képletű vegyülettel - ahol R2 a már megadott jelentésű — reagáltatunk. A reakciót szokásos módon, például oldószer és egy bázis jelenlétében, magasabb hőmérsékleten folytatjuk le. Oldószerként például acetonitril jön számításba, bázisként nátronlúgot használhatunk, a