170951. lajstromszámú szabadalom • Új eljárás kinolin-3- karbonsavak előállítására

MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEIK AS SZOLGÁLATI TALÁLMÁNY Bejelentés napja: 1975. VI. 06. (Cl-1585) I /!J5árö i Közzététel napja: 1977. V. 28. Megjelent: Í978. IV. 29. Nemzetközi osztályozás: C07D 2ÍS/0§, 215/26, 21 S/28, 215/56 Feltalálók: dr. Mészáros Zoltán vegyészmérnök 27%, dr. Hermecz István vegyészmérnök 33%, Horváth Ágnes vegyészmérnök 20%, Vasvári Árpádné vegyész 20%, Budapest Tulajdonos: CHINOIN Gyógyszer- és Vegyészeti Termékek Gyára Rt., Budapest Uj eljárás kinolin-3-karbonsavak előállítására A találmány ismert kinolin-3-karbonsavak és származékaik új előállítási eljárására vonatkozik. A kinolin-3-karbonsavak és származékaik gyógyszerkincsünk fontos vegyület-csoportját alkotják. Az l-alkil-4-oxo-l,4-dihidro-kinolin-3-karbonsavak 5 értékes antibakteriális hatással rendelkező anyagok, melyek közül az l-etil-6,7-metiléndioxi-4-oxo-l,4 dihidro-kinolin-3-karbonsav [(Journal of Medicinal Chemistry 11 160 (1968), valamint 3 287 458 számú Amerikai Egyesült Államok-beli és 10 1 076 828 számú nagybritanniai szabadalmi leírás] már a gyógyászatban is alkalmazást nyert, elsősorban a húgyúti fertőzések gyógyításánál. A vegyület-csoport képviselőinek előállítására számos eljárás ismert az irodalomban. Az egyik 15 eljárás-változat szerint diakU-ariilino-metilén-malonátot, ül. származékait ciklizálják, és így alkil-4--hidroxi-kinolin-3-karboxilátokat állítanak elő (J. Am. Chem. Soc. 1939, 61, 2 890, J. Chem. Soc. 1946, 1 033, J. Am. Chem. Soc. 1946, 68, 1 204, 20 1 232, 1 264, 1 268 és 1 277, J. Chem. Soc. 1948, 893, Chem. Ber. 1960, 93 642, J. Med. Chem. 1968, 11. 160, 3 542 781 számú és 3 287 458 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi bejelentés az elért hozamok 54-80% között mo- 25 zognak), majd a vegyületek N-alkilezése és az észter-csoport, hidrolízise (3 172 811 számú, 3 287 458 számú, 3 472 859 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi bejelentések, J. Med. Chem. 1968, 11, 160, N-alkilezésnél 30 54-78%-os hozamokat, észterhidrolízisnél 52-91%-os hozamokat adnak meg) után kapott l-alkil-4-oxo-1,4-dihidro-kinolin-3-karbonsavakat kiszerelve, mint antibakteriális szereket forgalmazzák. Egy másik eljárásváltozat szerint etil 2-(anilino-metilén)-acetoacetát gyűriízárása és N-alkilezése után kapott, 3-acetil-l-alkil-4-oxo-l,4-dihidro-kinolin származékok acetil-csoportját az úgynevezett „haloform" reakcióban, halogén és alkálihidroxid oldat jelenlétében, alakítják karboxil-csoporttá (72 45 358) számú és 72 45 359 számú japán közzétételi iratok). Az N-alkilezést dimetilformamidban nátriumhidrid jelenlétében etiljodiddal végzik. Hozam 67,9% (72 45 358). A haloform reakciónál a hozam 74% de ez 0,003 mólos kísérletre van megadva. Ezen eljárásváltozat nagy előnye az előző eljárással szemben, hogy a kiindulási etil-2-(anilino-metilén)-acetoacetát előállításához dietil-malonát helyett (amely a dietilanilino-metilén-malonát kiindulási anyaga) az olcsóbb acetecetésztert lehet alkalmazni. Ipari megvalósítás szempontjából az eljárásváltozat hátránya, hogy a 3-acetÜ-l-etil-4-oxo-1,3-dihidro-kinolinok rossz oldékonysága miatt a reakciót heterogén fázisban lehet csak elvégezni és emiatt alacsony hozammal, nehezen reprodukálhaíóan lehet eljutni a kívánt kinolin-3-karbonsavakhoz. A méretnövelésnél - a kinolinszármazék beadagolásának elhúzódása, közben a reagens oldat bomlása miatt - a leírásban megadott kitermelés -74% nehezen tartható. 170951