170944. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új proszcillaridinszármazékok előállítására
3 170944 4 oldószerben, szobahőmérsékleten vagy kissé magasabb hőmérsékleten, szükség esetén savmegkötőszer jelenlétében észterezve reagáltatjuk. A II általános képletű kiindulási vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy proszcillaridin A-t ortoszén- 5 sav-tetraalkilészterekkel, illetve ortohangyasav-trial kii észterekkel savas katalizátor jelenlétében vagy másképpen, aktív szénsavszármazékkal, például 1,1 '-karbonildiimidazollal, imidazol-N-karbonsav-benzilészterrel, klórszénsavészterrel, foszgénnel vagy pi- 10 roszénsavészterrel, szükség esetén savmegkötőszer jelenlétében reagáltatunk. A III általános képletű kiindulási vegyületet ismert hidrolizációs eljárásokkal, előnyösen híg savakkal, illetve bázisokkal, szobahőmérsékleten vagy 15 kissé magasabb hőmérsékleten, célszerűen iners szerves oldószerben az I általános képletű vegyületből állítjuk elő. A 162 742 lajstromszámú magyar szabadalmi leírásban II általános képletű ortoacilszármazékokat 20 ismertetnek, amelyek részlegesen 2'-acilproszcillaridinokká hidrolizálhatók. A találmány szerint előállított új szívglikozidoknak értékes farmakológiai tulajdonságaik vannak. Különösen azok a vegyületek jelentősek, amelyek 25 képletében Rj hidrogénatomot és R2 metoxi- vagy etoxicsoportot jelent. Jó szívműködést erősítő hatásuk van, és felszívódási arányuk lényegesen jobb, mint az alapvegyületként előzőekben említett nroszcillaridin-szívglikozidé. A találmány szerinti ve- 30 gyületek a szívműködés elégtelenségének kezelésére használhatók. Adagolási mennyiségként 0,05—5 mg, előnyösen 0,125—2,0 mg ajánlható. Ezenkívül a ramnózrészen levő reakcióképes csoport következtében sokoldalúan alkalmazható közbenső termék- 35 ként használhatók, például a 3j3-(4'-oxo-L-ramnozil)-14/3-hidroxi-bufa-4,20,22-trienolid előállításához. Alkalmas gyógyszerkészítmények például a tabletták, kapszulák, végbélkúpok, szörpök, emulziók 40 vagy diszpergálható porok lehetnek. Megfelelő tablettákat például a hatóanyagnak vagy hatóanyagoknak ismert segédanyagokkal, például iners hígítószerekkel, mint amilyen a kalciumkarbonát, magnéziumsztearát vagy talkum, és/vagy késleltetett ha- 45 tást előidéző szerekkel, mint amilyen a karboxipolimetilén, karboximetilcellulóz, cellulózacetátftalát vagy poliviniiacetát, való elkeverésével állíthatunk elő. A tabletták több rétegből is állhatnak. 50 A drazsékat a tablettákhoz hasonló módon előállított magokból készítjük úgy, hogy ezeket a szokásosan használt bevonóanyagokkal, például kolüdonnal, sellakkal, arab mézgával, talkummal, titándioxiddal vagy cukorral vonjuk be. Késleltetett 55 hatás elérésére vagy az összeférhetetlenség elkerülésére a mag több rétegből is állhat. A késleltetett hatás elérésére a drazsébevonat szintén több rétegből állhat, és erre a célra ugyancsak a fentemlített segédanyagok használhatók. 60 A találmány szerinti hatóanyagot, illetve hatóanyagokat tartalmazó szörpök ezenkívül még édesítőszereket, például szacharint, ciklamátot, glicerint vagy cukrot, valamint ízjavítószereket, például zamatanyagokat, mint amilyen a vanília- vagy 65 narancskivonat, tartalmazhatnak. Hozzáadhatunk továbbá szuszpendáló- vagy vastagítószereket, például nátriumkarboximetilcellulózt, nedvesítőszereket, például zsíralkoholok és etiléndioxid kondenzációs termékeit vagy tartósítószereket, például 1-hidroxibenzoátot. Az egy vagy több hatóanyagot, illetve hatóanyagkombinációt tartalmazó kapszulákat például úgy állíthatjuk elő, hogy a hatóanyagokat iners vivőanyagokkal, például tejcukorral vagy szorbittal elkeverjük, és zselatinkapszulákba töltjük. Végbélkúpokat célszerűen például a hatóanyagoknak alkalmas vivőanyagokkal, például semleges zsírokkal vagy polietilénglikollal, illetve ennek származékaival való elkeverésével állíthatunk elő. A következő példák a találmányt közelebbről szemléltetik anélkül hogy korlátoznák. A példákban az Rf értékek adatainál alkalmazott KG 60 F—254 rövidítés az E. Merck darmstadti cég által gyártott vékonyrétegkromatográfiás kovasavgél készlemezeket és az LM rövidítés kifejlesztőszert jelent. A hőmérsékleti adatokat Celsius-fokban adjuk meg. 1. példa 2'3' Metoximetilidén- proszcillaridin 100 ml vízmentes tetrahidrofurán, 3 ml ortohangyasav-trimetilészter és 50 mg vízmentes p-toluolszulfonsav keverékét 5,31 g (10 mmól) proszcillaridinnal reagáltatjuk. A reakció 10 perc alatt végbemegy, ezután trietilaminnal közömbösítünk, a reakciókeveréket vákuumban bepároljuk, és a kapott maradékot etilacetát és 40-80 C° forráspontú petroléter elegyéből átkristályosítjuk. Kitermelés 5,3 g (93%). Olvadáspont 135-138°. 2. példa 2'3'-Etoximetilidén-proszcillaridin 2,66 g (5 mmól) proszcillaridint az 1. példával analóg módon 2 ml ortohangyasav-trietilészterrel és 20 mg vízmentes p-toluolszulfonsavval 50 ml vízmentes tetrahidrofuránban reagáltatjuk, és a kapott reakciókeveréket az 1. példa szerint feldolgozzuk. A termék tisztítására etilacetát és petroléter elegyéből átkristályosítunk. Kitermelés 2,61 g (89%). Olvadáspont 139-141°. 3. példa 3j3-(2',3'-Metoximetilidén-4'-oxo-a-L-ramnozil)-140-hidroxi-buf a-4,20,2 2--triénolid 1,720 g (3 mmól) 2',3'-metoximetilidén-proszcillaridin 30 ml vízmentes dimetilszulfoxiddal készült oldatához hozzáadunk 650 mg (6 mmól) piridinhidrokloridot és 3,7 g (18 mmól) diciklohexilkarbodiimidet, és 1—2 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. A reakció befejeződését vékonyré-2
