170924. lajstromszámú szabadalom • Új eljárás (+)-1-(p-metoxi-benzil)-oktahidro-izokinolin racemizációjára

MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS SZOLGÁLATI TALÁLMÁNY Bejelentés napja: 1975. X. 13. (AA-826) Közzététel napja: 1977. V. 28. Megjelent: 1978. IV. 29. 170924 Nemzetközi osztályozás: C07B 20/00, C 07 D 217/20 Feltalálók: dr. Szántay Csaba oki. vegyészmérnök 30%, dr. Rohály János oki. vegyészmérnök 20%, Budapest, Szlávik László oki. vegyész 15%, dr. Zsupán Kálmán oki. vegyész 15%, Zoltai Attila oki. vegyész 20%, Tiszavasvári Tulajdonos: Alkaloida Vegyészeti Gyár, Tiszavasvári Uj eljárás (+)-l-(p-metoxi-benzil)-oktahidro-izokinolift racemizációjára 1 A találmány tárgya új eljárás az (I) képletű l-(p-metoxi-benzil)-oktahidroizokinolin (+) formájának racemizációjára, oly módon, hogy az optikailag aktív vegyületet nátriumhipoklorit vizes oldatával, vagy benzolszulfonklóramid-nátriummal (Neomagnollal), vagy tercier-butil-hipoklorittal reagáltatjuk, az így kapott terméket nátriumhidroxid, vagy káliumhidroxid vizes oldatával reagáltatjuk, majd a keletkező terméket nátriumbórhidriddel, vagy katalitikusan aktivált hidrogénnel redukáljuk. Az l-(p-metoxi-benzil)-oktahidro-izokinolin (I) közbenső terméke a Dextrometorfán nevű gyógyszer szintézisének. Tekintettel arra, hogy a Dextrometorfán optikailag aktív oldata a poláros fény síkját jobbra forgatja, vagy a végterméket, vagy pedig valamely közbenső terméket rezolválni kell. A (II) képletű közbenső termék borkősavval rezolválható [Helv. 37, 710-720 (1954)]. Miután a rezolválás során az anyag több mint fele elvész, a nem kívánatos antipód újból való felhasználása rendkívüli mértékben csökkentheti a gyártás önköltségét. A II képletű anyag nemkívánatos antipódjának racemizációjára is történtek kísérletek [Helv. 37, 710-720 (1954)]. Az optikailag aktív II képletű származékot hidrogénperoxid és mangándioxid segítségével N-oxiddá alakították, ez utóbbit 44%-os káliumhidroxid oldattal kezelték 130 C°-on, majd az utóbbit 0,0.1 Hgmm-en desztillálva 22,5%-os kitermeléssel nyerték a racém II képletű vegyületet. 10 15 Ismeretes különféle szubsztituenseket tartalmazó tetrahidroizokinolinok pl. optikailag aktív l-(p-hidroxi-benzil)-tetrahidro-izokinolinok hidrogén atmoszférában végrehajtott racemizációja Adams katalizátor jelenlétében. (J. Chem. Soc. 1968. 1619 oldal). Ez a katalizátor (platinaoxid) igen drága és ezért a módszer iparilag alig jöhet számításba. A találmány szerinti alkalmazott vizes hipoklorit vagy vizes nátriumhidroxid, valamint az alkalmazott redukálóanyagok ezzel szemben lényegesen olcsóbbak, iparilag könnyen alkalmazhatók és így az eljárás egyszerűsége és gazdaságossága folytán jelentős haladást képvisel. Azt találtuk, hogy sokkal előnyösebben járunk el, ha a szintézis korábbi fázisában végezzük el a racemizációt. Az I képletű vegyület optikailag aktív formákra 20 bontható (2 003 486 számú NSZK-beli közzétételi irat). A találmány szerint a nem kívánt antipód egyszerű műveletekkel és jó 70% körüli • kitermeléssel racemizálható. Az eljárás egyik igen előnyös foganatosítási 25 módja szerint a hidrogén halogenid lehasítását szobahőmérsékleten vizes nátriumhipoklorit oldattal végezzük el, majd nátriumbórhidriddel redukálunk. Ily módon egyetlen közbenső terméket (III., IV.) sem izolálunk és valamennyi kémiai folyamat 30 egyetlen készülékben játszódik le. 170924