170910. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alkil-7-dezoxi-7(S) -aciloxitioalkil-alfa-tio-linkozamidinek előállítására
11 170910 12 5. példa Metil-N-acetil-2,3,4-tri-0-acetil-7-dezoxi-7(S)-(3-acetoximetoxi-2-hidroxi-propiltio)-a-tio-linkozaminid és metil-N- 5 -acetil-2,3,4-trio-0-acetil-7-dezoxi-7(S)-(2-acetoximetoxi-3-hidroxi-propiltio)a-tio-linkozaminid 50g 5-hidroxi-l,3-oxatián - 5-hidroximetil-l,3- 10 -oxatiolán elegyhez keverés közben 10,0 g metil-2,3,4-tri-0-acetil-6(R),7(R)-acetil-aziridino-6-d,ezamino-7-dezoxi-a-tio-linkozaminidet és 5,25 g (5,0 ml 3,5 mólekvivalens) jégecetet adunk. &,kapott oldatot körülbelül 20 órán át 100"C°-os olajfürdőn 15 melegítjük. Az illékony anyagokat 100 C°-on, 1 Hgmm-nél kisebb nyomáson lepároljok. A szilárd maradékot víz és metilénklorid között megosztjuk, a metilénkloridos fázist mossuk, majd vízmentes nátriumszulfát* fölött szárítjuk. Az oldószer lepárlá- 20 sa után kapott szilárd maradékot 1:1:1: 0,5 térfogatarányú etanol-víz-etilacetát-ciklohexán elegyben ellenáramú megosztásnak vetjük alá. 3,75 g (52%) 1,1 4 K-értékű terméket kapunk, amely metil-N-acetil-2,3,4-tri-0-acetil-7-dezoxi-7(S)-(3-acetoxi-met- 25 oxi-2-hidroxi-propiltio)-a-tio-linkozaminid és metil-N-acetil- 2,3,4-tri-0-acetil-7-dezoxi-7(S)-(2-acetoximetoxi-3-hidroxi-propiltio)-a-tio-linkozaminid elegye. Vékony rétegkromatográfiás elemzés alapján a termékelegy a két komponenst körülbelül 1:1 30 arányban tartalmazza. 6. példa Metil-N-( 1 -karbobénzoxi-transz-4-propil-L- 35 -prolil)-7-dezoxi-7(S)-(2-acetoximetoxi-etiltio)-g-íio-linkozaminid 5,0 g metil-N-(l-karbobenzoxi-transz-4-propü-L-prolil)-6,7-aziridino-6-dezamino-7-dezoxi-a-tio-linkoz- 40 aminidhez (az 1. példa szerint kapott termék) 50 g 1,3-oxatiolánt és 4,2 g (4,0 ml, 7 mólekvivalens) jégecetet adunk, és a kapott oldatot 20 órán át 100C°-os olajfürdőn mágneses keverővel kever, jük. Ezután a reakcióelegy alikvot részét vékony,- 45 • rétegkromatográfiás vizsgálatnak (adszorbens.: szilikagél, eluálószer: 1 :7 térfogatarányú metanöl-kloroform elegy) vetjük alá. Kiindulási tiolinkozaminid vegyület (Rf = 0,51) nem mutatható- ki, és Rf = 0,57 értéknél új termékre jellemző folt jelenik 50 meg. A reakcióelegyet 1 200 g szilikagéllel töltött/ 5,8x93 cm méretű oszlopon kromatografáljuk. Az elúciót 3 : 1 térfogatarányú etilacetát-Skellysolve B eleggyel kezdjük, majd 1500 ml eluálószer átvezetése után az elúciót 3 :1 :0,2 arányú etilacetát- 55 -Skellysolve B - metanol eleggyel folytatjuk. Az utóbbi eluátumot 50 ml-es frakciókba gyűjtjük. A 261—340. frakciót egyesítjük és az oldószert lepároljuk. 4,10 g (63%) szirupszerű metil-N-(1-karbobenzoxi-transz-4-propil-L-prolil)-7-dezoxi-7(S)-(2- 60 acetoximetoxi-etiltio)-a-tio-linkozaminidet kapunk. A termék NMR-spektrumában a szubsztituált oldalláncra jellemző abszorpciós sávok jelennek meg, míg az infravörös spektrumban 1 740 és 1 660 cm—1 -nél észlelhető jellegzetes sáv. 65 7. példa Metil-N-(transz-4-propil-L-prolil)-7-dezoxi-7(S)-(2-acetoximetoxi-etiltio)-«-tio-linkozaminid 2,87 g metil-N-(l-karbobenzoxi-transz-4-propil-L-prolil)-7-dezoxi-7(S)-(2-acetoxi-metoxi-etiltio)-a-tiolinkozaminidet (a 6. példa szerint kapott termék) 1,5 g 10%-os palládium/csontszén katalizátor jelenlétében szobahőmérsékleten, 3,5 atmoszféra kezdeti hidrogén-nyomáson 24 órán át hidrogénezünk. Ekkor a reakcióelegy alikvot részének vékonyrétegkromatográfiás elemzésével (adszorbens: szilikagél, eluálószer: 3:1:0,2 arányú etilacetát-Skellysolve B-metanol elegy) a kiindulási karbobenzoxi-vegyület (Rf-0,35) már nem mutatható ki, míg az origónál (Rf = 0) új folt jelenik meg. A reakcióelegyet szilikagél-vékonyrétegen, 1 :5 térfogatarányú metanol-kloroform eluálószerrel kromatografáljuk. Rf = 0.42 értéknél metil-N-(transz-4-propil-L-prolil)-7dezoxi-7-(S)-(2-acetoximetoxi-etiltio)-a-tio-linkozaminidre jellemző folt jelenik meg. 8. példa E példában az (I) általános képletű vegyületek továbbalakítását ismertetjük. 3,75 g, az 5. példa szerint előállított, metil-N-acetil-2,3,4-tri-0-acetil-7-dezoxi-7(S)-(2-acetoximetoxi-3-hidroxi-propiltio)-ü:-tio-linkozaminidből és metil -N-acetil-2,3,4- tri-0-acetil-7-dezoxi-7(S)-(3-acetoxime t oxi-2-hidroxi-propiltio)-a-tio -1 in k o zaminidből álló elegyhez. 100 g hidrazin-hidrátot adunk? A kapotf elegyet körülbelül 22 órán át 140C°-os olajfürdőn enyhe visszafolyatás közben forraljuk. Ezután a hidrazinhidrát fölöslegét vákuumban lepároljuk, és a maradékot 10 ml metanol-acetonitril elegyből kristályosítjuk. 2,21 g (100%. a kiindulási metil-N-acetil-2,3,4-tri-0-acetil-6(R),7(R)-aziridino-6-dezamino-7'dezoxi-a-tio-linkozaminidre vonatkoztatva 26%) metil-7-dezoxi-7(S)-(2,3-dihidroxi-propiltio)-a-tio-linkozaminidet kapunk 158—159C°-on olvadó színtelen prizmás kristályok formájában. 9. példa E példa összehasonlításként a 10 395 sz. iráni szabadalmi leírás 25. példájában közölt eljárást ismerteti. A 9. példa eredményét az 5. és 8. példákban közölt adatokkal összevetve megállapíthatjuk, hogy a találmány szerinti eljárással kapott vegyületek felhasználásával a tiolinkozaminid végtermékek lényegesen jobb hozammal állíthatók elő. 5,0 g (1 mólekvivalens) metil-N-acetil-2,3,4-tri-0--acetil-6(R),7(R)-aziridino-6-dezamino-7-dezoxi-a-tiolinkozaminid, 50 ml 2,3-dihidroxi-propil-metilszulfid és 5,25 g (7 mólekvivalens) jégecet elegyét zárt tűzálló lombikban 20 órán át gőzfürdőn melegítjük. Az illékony anyagokat 100C°on lepároljuk, majd a maradékot metilénkloridban oldjuk, és az oldatot fölöslegben vett vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal elkeverjük. A szerves fázist elválaszt-6
