170897. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-(n-acilamino-alfa-aril-acetamido-3-cefém-4-karbonsav származékok előállítására
9 170897 10 bonsav-N-hidroxiszukcinimidésztert. Az elegyet keverés közben szobahőmérsékleten 3 óra hosszat reagálni hagyjuk, utána 1,66 g nátrium-2-etilhexanoátot adunk hozzá, majd 10 perc elteltével 200 ml acetont és 100 ml dietilétert adunk az elegyhez a kristályok kiválásának gyorsítása érdekében. Ezután a kristályokat szűréssel elkülönítjük, dietiléterrel mossuk és vízben oldjuk. A keletkező oldat pH-ját jéggel való hűtés közben 2n vizes sósav-oldattal 2-re állítjuk. A leülepedett kristályokat szűréssel elválasztjuk, vízzel mossuk és foszforpentoxid felett csökkentett nyomáson szárítjuk, ily módon 3,2 g címszerinti vegyületet kapunlc (Op.: 233-240 C°)_A vegyületet hagyományos módon a megfelelő nátriumsóvá alakítjuk. 13. példa 7-[D-a-(4-hidroxipiridin-3-karboxaniido)-ö-(p-ureidofenil)acetamido]-3-(l-metiltetrazol-5-il)-tiometil-3-cefem-4-karbonsav A 12. példában leírt módon kapjuk a címszerinti vegyületet 7-(D-a-amino-p-ureidofenilacetamido)-3--(l-metiltetrazol-5-il)-tiometil-3-cefem-4-karbonsavból kiindulva. Op.: 235-245 C°. Hasonló módon állítjuk elő a (XII) általános képletű vegyületeket is. A helyettesítőket az alábbiakban tüntetjük fel: Példa- HO-A^R- R- -Het M Op.(C°) szám 14. (1) (28) (40) Na 235-243 35 15. (3) (27) (41) Na 212-217 16. 17. (3) (3) (28) (28) (41) (42) Na Na 215-220 40 224-232 18. (3) (28) (40) Na 230-235 19. (4) (28) (43) Na 240-247 45 20. (6) (28) (41) Na 233-240 21. 22. (6) (6) (28) (28) (43) (42) Na Na 231-240 50 236-242 23. (6) (28) (40) Na 235-245 24. (6) (28) (44) Na 235-242 55 25. (7) (28) (41) Na 205-212 26. 27. (7) (9) (28) (28) (42) (40) Na Na 207-215 60 240-249 28. (9) (28) (41) Na 235-242 29. (9) (28) (42) Na 240-252 65 30. példa 7-[D-a-(4-hidroxipiridin-3-karboxamido)-a-(p-ureidofenil)-acetamido ]-3-(2-metil-1,3,4-5 -tiadiazol-5-il)tiometil-3-cefem-4-karbonsav (XIII) képletű vegyület 1,21 g nátrium-7-[D-a-(4-hidroxipiridin-3-karboxamido)-a-(p-ureidofenil)acetamido] cefalosporanát, 10 0,20 g nátriumhidrogénkarbonát, 0,36 g 2-metil-5--merkapto-l,3,4-tiadiazol és 25 ml foszfát-puffer (0,1 n KH2 P0 4 - 0,1 n NaHP0 4 2 :1 tf-arányú elegye, pH = 6,3) elegyét 6 óra hosszat 60C°-on keverjük. Az elegyet ezután jéggel hűtjük és 3n 15 vizes sósav-oldattal 2-es pH-ra savanyítjuk. A kivált kristályokat szűréssel elkülönítjük, vízzel mossuk és foszforpentoxid felett csökkentett nyomáson szárítjuk, ily módon 0,62 g címszerinti vegyületet kapunk. (Op.: 233-240 C°)- A vegyületet továbbá 20 hagyományos módon nátriumsóvá alakítjuk. A 15., 16., 20., 22. és 26. példákban leírt vegyületeket a 30. példában megadott módon is előállíthatjuk. Az 1-12. példákban leírt módon állítjuk elő a 25 következő (XIV) általános képletű vegyületeket is. A helyettesítőket az alábbiakban adjuk meg. Példaszám HO-AROp. (C°) 31. (10) (27) 270-280 32. (11) (27) 280-289 33. (12) (27) 266-273 34. (13) (27) 264-273 35. (14) (28) 266-272 f Úgyszintén (XV) általános képletnek megfelelő vegyületeket. A helyettesítőket az alábbiakban adjuk meg. Példa- HO-A- R- Het Op. (C°) szám 36. (6) (27) (45) 268-275 37. (6) (27) (46) 252-263 38. (6) (27) (42) 250-257 39. (12) (27) (42) 252-259 40. (13) (27) (41) 236-242 41. (15) (27) (42) 271-278 42. (14) (27) (42) 275-282 43. (16) (27) (42) 230-241 44. (21) (27) (42) 226-232 5
