170890. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új alfa-amino(5,6-dihidro-1,4-oxatiin- és -1,4-ditiin-2-il)-ecetsavak előállítására

170890 9 10 a) 300 ml etanolban 30 g <x-acetamido-(5,6-dihidro-l,4-ditiin-2-il)-etilacetátot oldunk, az oldathoz 126 ml n nátriumkarbonát-oldatot adunk, és 25°-on 20 percig keverjük, majd 20 Torr nyomáson bepároljuk, és a száraz maradékot 500 ml vízben felvesszük. A vizes fázist 300 ml dietiléterrel mossuk, pH-ját 4 n sósavval l-re állítjuk be, és a keletkezett szuszpenziót 30 percig jégfürdőben hűtjük. A csapadékot szűrőn elválasztva és 50 ml vízzel kétszer mosva, fehér kristályokként 19 g oc-acetamido-(5,6-dihidro-l,4-ditiin-2-il)-ecetsavat kapunk. Olvadáspontja 250° (bomlik). A DL-a-acetamido-(5,6-dihidro-l ,4-ditiin-2-il)-etilacetátot a következő módon állítjuk elő: 63,5 g etánditiol és 34,2 g trietilamin 400 ml kloroformmal készült oldatához egy és fél óra alatt hozzáadjuk 90 g a-acetamido-y-brómaceto-etilacetát 300 ml kloroformmal készült oldatát, és közben a reakciókeverék hőmérsékletét 25°-on tartjuk. A hozzáadás befejezése után a keyerést 25°-on további 1 óra hosszat folytatjuk, majd 250 ml n sósavat adunk hozzá, a vizes fázist elválasztjuk, és 500 ml telített nátriumhidrogénkarbonát-oldattal mossuk. A szerves fázist magnéziumszulfáton szárítjuk, szűrjük, és 20 Torr nyomáson bepároljuk. A kapott száraz maradékhoz 350 ml toluolt és 9 g p-toluolszulfonsav-monohidrátot adunk, és a reakciókeveréket visszafolyatás és a keletkezett víznek Dean— Stark készülék segítségével való folyamatos eltávolítása közben 45 percig forraljuk. A lehűlt reakciókeveréket 1000 g alumíniumoxidot tartalmazó oszlopon közvetlenül kromatografálva és 6000 ml 30: 70 térfogatarányú etilacetát-ciklohexán eleggyel eluálva, 45,7 g oc-amino-(5,6-dihidro-1,4-ditiin-2-il)-etilacetátot kapunk. b) 50 ml forrásban levő vízben 5 g ot-amino-(5,6--dihidro-l,4-ditiin-2-il)-ecetsavat szuszpendálunk, és a szuszpenzióhoz kis részletekben 1 óra alatt hozzáadunk 20 ml ecetsavanhidridet. A reakciókeveréket jégfürdőben hűtjük, majd a csapadékot üvegszűrőn elválasztjuk, és 50 ml desztillált vízzel és 50 ml metanollal mossuk. Fehér kristályok alakjában 5,4 g <x-acetamido-(5,6--dihidro-l,4-ditiin-2-il)-ecetsavat kapunk. Olvadáspontja 250° (bomlik). A következő példák azt szemléltetik, hogy a találmány szerinti vegyületek hogyan használhatók kiindulási anyagokként a X általános képletű vegyületek előállítására. A) példa 3-Acetometil-7-[DL-a-amino-(5,6-dihidro-l,4-ditiin-2-il)-acetamido]-2-karboxi-8-oxo-5-tia-l-aza-2--biciklo[4,2,0]oktén-trifluoracetát 150 ml dimetilformamid és 17,6 ml trietilamin elegyében 9,55 g DL-a-amino-(5,6-dihidro-l,4-ditiin-2-il)-ecetsavat szuszpendálunk, a szuszpenzióhoz hozzáadunk 14,3 g terc-butoxikarbonilazidot, és 3 napon át 35°-on keverjük, mire a reakciókeverék homogénné válik. Hozzáadunk 1000 ml vizet és 100 ml telített nátriumhidrogénkarbonát-oldatot, majd 300 ml dietiléterrel kétszer mossuk. A vizes fázis pH-ját citromsavval 3-ra állítjuk be, és a keletkezett csapadékot szűrőn elválasztjuk. A csapadékot vízzel mosva és 400 ml acetonitrilből átkristályosítva, fehér kristályok alakjában 12 g DL-a-terc-butoxi-karbonilamino-(5,6-dihidro-1,4-ditiin-2-il)-ecetsavat kapunk. Olvadáspontja 205° (bomlik). A terc-butoxikarbonilazidot L. A. Carpino és munkatársai [Org. Chem. Synth., 44, 15 (1964)] módszere szerint állíthatjuk elő. 11,5 g DL-a-butoxikarbonilamino-(5,6-dihidro-l,4--ditiin-2-il)-ecetsav és 12,9 g 3-acetoxi-7-amino-2-terc-butoxikarbonil-8-oxo-5-tia-l-aza-2-biciklo[4,2,0]oktén 100 ml vízmentes dimetilformamiddal készült oldatához hozzáadunk 9,20 g diciklohexilkarbodiimidet. A reakciókeveréket 20°-on 30 percig keverjük, majd a csapadékot szűrőn elválasztjuk, a szüredékhez 300 ml etilacetátot adunk, a szerves fázist 1000 ml vízzel kétszer, 500 ml 1%-os citromsav-oldattal, majd 300 ml telített nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és végül 500 ml vízzel mossuk. A szerves fázist magnéziumszulfáton szárítjuk, aktív szénnel derítjük, szűréssel elválasztjuk, és a'szüredéket 20 Torr nyomáson bepároljuk. A kapott 26 g száraz maradékot 300 g kovasavgélen kromatografálva, 2000 ml 35: 65 térfogatarányú etilacetát-ciklohexán eleggyel eluálva és az oldószert ledesztillálva, 19 g 3--acetoximetil-7-[DL-a-terc-butoxikarbonilamino-(5,6--dihidro-1,4-ditiin-2-il)-acetamido]-2-terc-butoxikarbonil-8-oxo-5-tia-l-aza-2-biciklo[4,2,0]oktént kapunk. Ezt a 19 g terméket 100 ml trifiuorecetsavban oldjuk, és az oldatot 15 percig 20°-on állni hagyjuk, majd 1 Torr nyomáson a trifluorecetsavat ledesztilláljuk. A kapott maradékot 75 ml etilacetátban oldjuk, és az oldathoz hozzáadunk 100 ml izopropilétert. A keletkezett csapadékot szűrőn elválasztva szilárd-pépes alakban 14,6 g 3-acetoximetil-7-[DL-«-amino-(5,6-dihidro-1,4-ditiin-2-il)-acetamido]-2-karboxi-8-oxo-5-tia-1 -aza-2-biciklo[4,2,0]oktént kapunk. [a&° = + 29,2° ± 0,9° (c = 1, dimetilformamid). A3-acetoximetil-7-amino-2-terc-butoxikarbonil-8--oxo-5-tia-l-aza-2-biciklo[4,2,0]oktén R. J. Stedman [J. Med. Chem., 444 (1966)] módszerével állítható elő. B) példa 7-[DL-a-Amino-(5,6-dihidro-l,4-ditiin-2-il)-acetamido-2-karboxi-3-metil-8-oxo-5-tia-l-aza-2-biciklo [4,2,0]-oktén-trifluoracetát DL-a-terc-Butoxikarbonilamino-(5,6-dihidro-l,4--ditiin-2-il)-ecetsav és 9,55 g 7-amino-3-metil-8-öxo-2--(2,2,2-triklór-etoxikarbonil)-5-tia-l-aza-2-biciklo[4,2,0]oktén 120 ml dimetilformamiddal készült oldatához hozzáadunk 6,2 g diciklohexilkarbodiimidet, és a reakciókeveréket 2 óra hosszat keverjük, majd szűréssel elválasztjuk. A szüredéket 150 ml etilacetáttal hígítjuk, 600 ml vízzel, 250 ml 4 n sósavval, 250 ml nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és végül 250 ml desztillált vízzel mossuk. A szerves fázist magnéziumszulfáton szárítjuk, aktív szénnel kezeljük, szűréssel elválasztjuk, és 20 Torr nyomáson bepároljuk. A kapott 17,4 g száraz maradékot 250 g kovasavgélen kromatografálva és 2000 ml 30: 70 térfogatarányú etilacetát-ciklohexán eleggyel eluálva, halványsárga lakk alakjában 11,8 g 7-[DL-a-terc-butoxikarbonilamino-(5,6-dihidro-1,4--ditiin-2-il)-acetamido]-3-metil-8-oxo-2-(2,2,2-triklór-etoxikarbonil)-5-tia-l-aza-2-biciklo[4,2,0]oktént kapunk. 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5