170888. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új optikailag aktív eburnamenin származékok előállítására
15 170888 16 14. példa ( — )-l l-Metoxi-14-fenilacetil-oximetil-3a,16<x-eburnamenin-tartarát. 1 g (0,0029 mól) (-)-ll-metoxi-14-hidroximetil-3a,16«-eburnamenint 35 ml etanol-mentesített kloroformban oldunk, majd az oldathoz keverés közben 20— 25 °C hőmérsékleten 0,8 g (0,005 mól) fenilecetsavkloridot adagolunk. A reakcióelegyet —14 °C-ra hűtjük és 1 órán át ezen a hőmérsékleten keverjük. Ezután 20— 25 °C-on 30 ml 20%-os vizes nátriumhidroxidot adunk a reakcióelegyhez és 10 percig keverjük. A kloroformos és vizes fázist szétválni hagyjuk, majd a vizes fázist 20 ml kloroformmal ismételten extraháljuk. Az észtert tartalmazó egyesített kloroformos extraktumokat káliumkarbonáttal vízmentesítjük, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A bepárlási maradékot az 5. példában leírtakkal analóg módon dolgozzuk fel. A kapott bázist az 1—5. eluátumfrakciók tartalmazzák. Kitermelés: 1,43 g (79,8%) ( -)-ll-metoxi-14-fenü-acetil-oximetil-3a,16a-eburnamenin-tartarát. Op.: 87—90 °C. Rf = 0,65 (adszorbens réteg: kovasavgél, futtatóelegy: etilacetát-piridin-jégecet-víz = 60: 20: 6: 11 arányú elegye). [«$ = -49,6° (c = l, piridinben). Infravörös színkép: 3100. 3000 cm"1 (vCH aromás), 3000, 2800 cm" 1 (v CH2 , CH 3 ), 1740 cm" 1 (v CO észter), 1615 cmr1 (vC=C), 1220 cm-'(vas COC észter), 725, 700, 680 cm"1 (yCH). Elemanalízis a C3 3H 38 0 9 N2 összegképlet alapján: számított %:C 65,2; H 6,2; N 4,6; 0 23,8; talált %: C65.1; H 6,2; N 4,7. 15. példa ( — )-ll-Metoxi-14-fenilacetil-oximetil-3a,16a-eburnamenin-tartarát 0,2 g (0,00059 mól) (—)-ll-metoxi-14-hidroximetil-3a,16a-eburnamenint, 0,092 g fenilecetsavat és 0,14 g N,N'-diciklohexilkarbodiimidet 20—25 °C-on 3,5 ml etanolmentes kloroformban oldunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 12 órán át sötét helyen állni hagyjuk, majd a kivált N,N'-diciklohexilkarbamidot kiszűrjük. A szűrletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A bepárlási maradékhoz 3 ml metilénkloridot adunk és az oldatot 5—6 órán át 0 °C és 5 °C közötti hőmérsékleten állni hagyjuk. A kvantitative kivált N,N'-diciklohexilkarbamidot szűrjük és a szűrletet csökkentett nyomáson ismét bepároljuk. A bepárlási maradékot 3—4 ml benzolban oldjuk és III. aktivitású alumíniumoxid adszorbensen kromatografáljuk. Az eluálást benzollal végezzük és a 10 ml-es eluátumfrakciókat vékonyrétegkromatográfiás módszerrel azonosítjuk (adszorbensréteg: kovasavgél, futtatóelegy: kloroform-etilacetát-metanol = 8:2: 1 arányú elegye). A kapott bázist a 2—4. eluátumfrakciókból bepárlás után nyerjük ki [kitermelés: 0,14 g (50,0%)], és a 4. példában leírt módon tartarát sóját képezzük. Kitermelés: 0,18 g (50,0%) (-)-ll-metoxi-14-fenilacetil-oximetil-3a, 16a-eburnamenin-tartarát. A termék fizikai állandói megegyeznek a 14. példában eírtakkal. 16. példa ( — )-11 -Metoxi- 14-acetiloximetil-3<x, 16a-eburnamenin-tartarát. 5 1 g (0,0029 mól) (-)-ll-metoxi-14-hidroximetil-3a,16a-eburnamenint 7 ml piridinben oldunk, majd az oldathoz 20—25 °C-on 0,45 g (0,0057 mól) acetilkloridot csepegtetünk. 1 órás keverés után 100 ml vizet, 10 majd pH 8—9 eléréséig 10%-os vizes nátriumhidroxidoldatot adunk a reakcióelegyhez. A lúgos reakciókeverékből a terméket 3 X 30 ml kloroformmal extraháljuk, a kloroformos extraktumokat egyesítjük, káliumkarbonáttal vízmentesítjük, majd csökkentett nyomá-15 son szárazra pároljuk. A bepárlási maradékot a 4. példában leírtakkal analóg módon oszlopkromatográfiás módszerrel dolgozzuk fel azzal a különbséggel, hogy 40 ml-es eluátumfrakciókat fogunk fel. A kapott bázist az első öt frakció tartalmazza. 20 Kitermelés: 0,7 g (63,0%) ( -)-ll-metoxi-14-acetiloximetil-3a, 16a-eburnamenin-tartarát. Op.:96—102 °C Rf =0,55 (adszorbens réteg: kovasavgél, futtatóelegy: etilacetát-jégecet-piridin-víz =60: 6: 20: 11 ará-25 nyú elegye). [aß0 = - 53,0° (c = 1, piridinben). Infravörös színkép: 3100, 3000 cm"1 (vCH aromás), 3000, 2800 cm-1 (v CH2 , CH 3 ), 1740 cm" 1 (v CO észter), 1620 cm"1 30 (vC =C), 1240 cm-1 (v asszím COC), 838, 778 cm" 1 (y CH). Elemanalízis a C27 H 34 N 2 09 összegképlet alapján: számított %: C 61,1; H 6,4; N 5,3; O 27,2. talált %: C61,0; H6,3; N 5,4; 35 17. példa ( — )-11 -Metoxi-acetiloximetil-3oe, 16a-eburnamenin-tartarát 40 0,2 g (0,00059 mól) ( -)-ll-metoxi-14-hidroximetil-3a,16a-eburnamenin 5 ml metilénkloriddal készült oldatához 20—25 °C-on keverés közben 0,1 ml ecetsavanhidridet csepegtetünk, majd a reakcióelegyet 1 órán 45 át keverjük. Ezután 10 ml 2%-os vizes nátriumhidroxidoldatot adunk a reakcióelegyhez, majd 5 perces keverés után rázótölcsérbe töltjük és a két fázist szétválasztjuk. A metilénkloridos fázist elválasztjuk és a vizes fázist újabb 5 ml metilénkloriddal extraháljuk. A metilén-50 kloridos extraktumokat egyesítjük, és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A bepárlási maradékot 2— 4 ml benzolban oldjuk és III. aktivitású alumíniumoxid adszorbensen kromatografáljuk. Eluensként benzolt alkalmazunk és 10 ml-es eluátumfrakciókat fogunk fel, 55 melyeket vékonyrétegkromatográfiás módszerrel azonosítunk (adszorbens réteg: kovasavgél, futtatóelegy: kloroform-etilacetát-metanol =8:2: 1 arányú elegye). A terméket az 1—4. eluátumfrakciók szárazrapárlása után kinyerjük, [kitermelés: 0,21 g (93%) 60 ( — )-ll-metoxi-14-acetiloximetil-3a,16a-eburnamenin], majd a 4. példában leírt módon tartarát sóvá alakítjuk. Kitermelés: 0,20 g (90,0%) ( -)-ll-metoxi-14-acetiloximetil-3a, 16«-eburnamenin-tartarát. A termék fizikai állandóit a 16. példában már meg-65 adtuk. 8
