170859. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 6-(alfa-ureido-fenilacetil-amido)- penam- 3-karbonsav-származékok előállítására

170859 anhidridek alkalmazhatók; ez utóbbiak például a (IV) általános képletű savak klórhangyasav-benzilészterrel, -p-nitro-benzilészterrel, -izobutilészterrel, -etilészterrel vagy allilészterrel való reagál tatása útján állíthatók elő. A (II) általános képletű kiindulási anyagok (ampicillin, amoxicillin és epicillin, valamint in vivo könnyen hasítható észtereik, mint a pivampicillin, valamint a megfelelő racemátok és optikailag aktív izomerek) ismert anyagok. A (III) általános képletű kiindulási vegyületek és származékaik, különösen a fentebb meghatározott „laktonok" az eddigi irodalomban nem voltak leírva. A „laktonok" könnyen előállíthatók a megfelelő 3-amino-4-hidroxi-piridinek, 3-amino-4-hidroxi-kinolinok, 3-amino-4-hidroxi-naftiridinek vágy a megfelelően helyettesített benzokinolinok, fenantrolinok vagy pirido-naftiridinek foszgénnal, piridinben történő reagáltatása útján. A (III) általános képletű, W helyén —NCS csoportot tartalmazó izotiocianátok hasonló módon, de tiofoszgén alkalmazásával állíthatók elő. A (IV) általános képletű vegyületek a (III) általános képletű vegyületekből vagy laktonjaikból állíthatók elő, oc-amino-fenil-ecetsaVval, a-amino-p-hidroxi-fenil-ecetsavval vagy a-amino-l,4-ciklohexadienil-ecetsavval való reagáltatás útján. Hasonló módon állíthatók elő a találmány szerinti szolvolízises vagy hidrogenolízises módszer kiindulási anyagai is, csupán azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben oly vegyületekről van szó, amelyek molekulájukban még további funkcionális csoportokat is tartalmaznak. Az (I) általános képletű vegyületek előnyösen a (II) általános képletű vegyületek vagy funkcionális származékaik és (III) általános képletű vegyületek vagy funkcionális származékaik reagáltatása útján állíthatók elő. Ez a reakció előnyösen valamely, a reakció szempontjából közömbös oldószer jelenlétében, körülbelül — 20 °C és + 35 °C közötti, különösen 0 °C és 25 °C közötti hőmérsékletén folytatható le. Közömbös oldószerként különösen klórozott szénhidrogének, főként diklór-metán, továbbá kloroform, 1,2-diklór-etán, triklór-etilén, tetraklór-metán, úgyszintén éterek, mint tetrahidrofurán vagy dioxán, ketonok, mint aceton, amidok, mint dimetil-formamid, szulfoxidok, mint dimetil-szulfoxid, nitrilek, mint acetonirilek alkalmazhatók. Amennyiben a (II) általános képletű kiindulási anyagokat sóik alakjában alkalmazzuk, akkor célszerű ezeket a sókat in situ a megfelelő bázissal, például trietil-aminnal, piridinnel vagy nátrium-hidroxiddal képezni. Ilyen esetekben a bázis feleslege egyúttal oldószerül is szolgálhat. Az (I) általános képletű vegyületek előállíthatók továbbá 6-amino-penicillánsavnak vagy e sav valamely sójának vagy észterének valamely (IV) általános képletű savval vagy e sav valamely funkcionális származékával való reagáltatása útján. Ezt a reakciót célszerűen szintén valamely, a reakció szempontjából közömbös oldószer vagy oldószerelegy jelenlétében, a fentebb megadott hőmérsékleten folytatjuk le. Ha a 6-amino-penicillánsavat valamely sója alakjában kívánjuk kiindulási anyagként alkalmazni, ebben az esetben is a sóképzésre alkalmazott bázis feleslege szolgálhat reakcióközegül; bázisként ebben az esetben is például trietil-amin-piridin vagy vizes nátrium-hidroxid-oldat alkalmazható. Eljárhatunk oly módon is, hogy a 6-amino-penicillánsavat vagy előnyösen e sav valamely in vivo könnyen hasítható észterét valamely vízlehasítószer, például valamely karbodiimid, mint diciklohexil-karbodiimid jelenlétében reagáltatjuk valamely (IV) általános képletű savval; így a megfelelő (I) általános képletű vegyületet vagy előnyösen annak valamely in vivo könnyen hasít-5 ható észterét kapjuk. Ezt a reakciót szintén előnyösen valamely fentebb említett közömbös oldószer jelenlétében, a fent megadott hőmérséklettartományban folytatjuk le. Az (I) általános képletű penicillinek előállíthatók 10 továbbá úgy is, hogy valamely egyébként az (II) általános képletnek megfelelő, de legalább" egy funkcionális csoportot funkcionálisan módosított alakban tartalmazó vegyületet valamely szolvolizáló hidrogenolizáló szerrel kezelünk. 15 Szolvolízis, különösen hidrolízis útján lehasítható funkcionálisan módosított csoportként például a könynyen hasítható észterek, így az (I) általános képletű vegyületek trimetil-szililésztereinek észtercsoportjai szerepelhetnek. A szolvolízis célszerűen igen enyhe reakció-20 körülmények között kerül lefolytatásra, hogy ne veszélyeztessük a molekulában jelenlevő egyéb, a szolvolízises hasítással szemben érzékeny csoportokat. Általában vizes vagy részben vizes közegekben, 3 és 10 közötti pH-értéknél, 0 °C és 30 °C közötti, előnyösen 15 °C és 30 °C 25 közötti hőmérsékleten dolgozhatunk. Az említett trimetil-szililészterek például már szobahőmérsékleten hasíthatok vízzel vagy valamely alkohollal, például metanollal vagyetanollal való kezelés útján. Az (I) általános képletű vegyületek hidrogenolízissel 30 hasítható származékaiként például a benzilészterek és benziléterek említhetők. A hidrogenolízises hasítás például oly módon történhet, hogy a vegyületet valamely nehézfém-katalizátor, előnyösen nemesfém- mint platina- vagy palládium-katalizátor jelenlétében, körülbelül 35 0 °C és 30 °C közötti, előnyösen a szobahőmérséklet körüli hőmérsékleten, 1—100 atm, előnyösen 1—5 atm nyomáson hidrogénnel kezeljük. A hidrogénezést valamely, a reakció szempontjából közömbös oldószer, például valamely alkohol, mint metanol vagy etanol, 40 vagy valamely éter, mint tetrahidrofurán vagy dioxán, vagy valamely karbonsav, mint ecetsav jelenlétében, célszerűen 10 perc és 2 óra közötti reakcióidővel folytatjuk le. A fent leírt módokon kapott (I) általános képletű 45 karbonsavakat kívánt esetben valamely észterezőszerre való reagáltatás útján a megfelelő, in vivo könnyen hasítható észterré alakíthatjuk át. így például valamely (I) általános képletű karbonsav valamely sóját, például trietil-amin-sóját valamely, az acilcsoportban legfeljebb 50 6 szénatomot tartalmazó aciloxi-metil-halogeniddel, például pivaloiloxi-metil-kloriddal való reagáltatás útján alakíthatjuk át a megfelelő ácilpxi-metil-észterré. Ez az észterezési reakció célszerűen valamely, a reakció szempontjából közömbös oldószer vagy oldószerelegy jelen-55 létében, körülbelül 0 °C és 30 °C közötti, előnyösen a szobahőmérséklet körüli hőmérsékleten folytatható le. Különösen jól megy végbe a reakció, ha valamely halogénezett szénhidrogén, például diklór-metán és dimetil-formamid elegyét alkalmazzuk reakcióközegként. 60 A kapott (I) általános képletű vegyületet valamely savval való kezelés útján a megfelelő savaddíciós sóvá is átalakíthatjuk. Erre a célra különösen olyan erős savak alkalmazhatók, amelyek fiziológiai szempontból ártalmatlan sókat képeznek; az ilyen savak példáiként ásvá-65 nyi savak, mint sósav, hidrogén-bromid, kénsav, fosz-4