170858. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-acil-4-oxo-hexahidro-4h-pirazino[2,1-a] izokinolin-származékok előállítására

19 170858 20 c) példa Taenia spec., kutyán Taenia hydatigena vagy Taenia pisiformis élősdiekkel kísérletileg vagy természetesen fertőzött kutyákat az élősdiek prepatencia-idejének lejárta után kezeltük a vizsgált hatóanyagokkal. A hatóanyagok kívánt adagjait zselatin-kapszulákba zárt tiszta vegyület alakjában, orálisan adtuk be. A vizsgált készítmények hatásossági fokát oly módon határoztuk meg, hogy a boncolás után az állatokban megmaradt férgeket megszámláltuk és összehasonlítottuk a hatóanyaggal nem kezelt, de egyébként azonos módon fertőzött és tartott állatokban talált férgek számával. Az eredményeket az alábbi 3. táblázatban foglaltuk össze. A mg/kg-ban megadott legkisebb hatásos adagon az az adag értendő, amely az élősdiek számát legalább 90%-kal csökkentette. 3. táblázat Hatóanyag legkisebb hatásos adag mg/kg A 10 B 25 C 10 D 10 E 10 H 10 niklojamid 50 d) példa Echinococcus multilocularis, kutyán Echinococcus multilocularis élősdiekkel kísérletileg fertőzött kutyákat a fertőzés utáni 25. és 29. nap között kezeltünk a vizsgált hatóanyagokkal. A hatóanyagok kívánt adagjait zselatin-kapszulákba zárt tiszta vegyület alakjában, orálisan adtuk be. A készítmények hatásossági fokát az előző kísérlethez hasonlóan számítottuk ki. Az eredményeket az alábbi 4. táblázatban foglaltuk össze. 4, táblázat Hatóanyag Legkisebb hatásos adag mg/kg A 50 B 50 C 50 niklozamid elégtelen hatású vagy hatástalan e) példa Schistosoma mansoni, egéren A Schistosoma mansoni férgekkel kísérletileg fertőzött egereket a paraziták prepatencia-idejének lejárta után kezeltük a vizsgálandó vegyületekkel. A hatóanyagok kívánt adagjait vizes szuszpenzió alakjában, orálisan adtuk be. A vegyületek hatásosságát a kísérleti állatok boncolása után, a talált túlélő és elhalt férgek megszámlálása útján állapítottuk meg. A kapott 5 eredményeket az alábbi 5. táblázatban foglaltuk össze. 5. táblázat Hatóanyag Legkisebb hatásos adag mg/kg A 100 B 100 C 100 D 500 H 500 Niridazol 500 Stibofen >1000 A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik. E példákban az optikai forgatóképességre és az infravörös színképre vonatkozó adatok jelölése: 25 [a] =[«.?£ (c = 1 kloroform) IV = az infravörös színkép (KBr-ban) jellemző értékei. 1. példa 30 4,04 g ( ± )-HPI és 2,8 ml trietil-amin 50 ml kloroformmal készített elegyéhez 20 °C hőmérsékleten hozzácsepegtetjük 3,71 g 4-nitro-benzoil-klorid 50 ml kloroformmal készített oldatát. Az elegyet 1 óra hosszat keverjük, 35 majd híg sósavval, azután pedig vízzel kirázzuk. Az elkülönített szerves oldószeres fázist szárítjuk, és bepároljuk. Maradékként ( ± )-2-(4-nitro-benzoil)-HPI-t kapunk, amely metanolból kristályosítva 212—213 °C-on olvad. Hozam: 80%. 40 A fent leírttal egyező módon állítjuk elő a megfelelő karbonsavkloridok egyenértékű mennyiségeinek felhasználásával az alább felsorolt további hasonló acilszármazékokat is: 45 2-acetil-HPI, op.: 139 X, 2-propionil-HPI, 2-n-butiril-HPI, 2-izobutiril-HPI, op.: 120 °C, 2-n-valeril-HPI, 50 2-izovaleril-HPI, 2-(2-metilbutiril)-HPI, op.: 95—96 °C, 2-trimetüacetíl-HPI, op.: 150 °C, 2-n-hexanoil-HPI, 2-(2-metil-n-valerH>HPI, 55 2-(3-metil-n-valeril)-HPI, 2-(4-metilvaleril)-HPI, 2-(l-etil-n-butiril)-HPI, op.: 121 °C, 2-(2,2-dimetü-n-butiril)-HPI, 2-(3,3-dimetil-n-butiril)-HPI, op.: 113 °C, 60 2-heptanoil-HPI, op.: 90—91 °C, 2-(2,2-dimetiI-valerü)-HPI, op.: 129 °C, 2-oktanQÍKHPI, 2-(2-n-propil-hexanoil>HPI, 2-dekanoil-HPI, 65 2-(2-n-butü-hexanoil)-HPI, op.:96°C, 10