170838. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új penámkarbonsav-származékok előállítására

II 1,70838 12 portot jelent — az R csoport enyhe körülmények közötfc végzett lehasítása útján. A III általános képletű vegyületek a találmány értelmében úgy is előállíthatók, hogy valamely VI általános képletű 6-amino-2,2-dimetiUpenám-3-karbonsav-szár- 5 mazékot — ahol R jelentése a IV általános képletnél megadott — valamely, a, fentiekben már említett V álta? lános képletű 2-acilamino-2-helyettesített-ecetsay-származékkal vagy ennek valamelyik reakcióképes szármar zékával reagáltatunk, és kívánt esetben — amennyiben 10 R jelentése szerves észterképző csoport — az R csoportot enyhe körülmények között lehasítjuk. A, II, általános képletű karbonsav-származékok és az V általános képletű 2-acilamino-2-helyettesített-ecetsav-származékok reakcióképes származékaiként használ- 15 hatunk savhalogenideket (például savkloridokat, savbromidokat), savazidokat, savanhidrideket, valamint valamely II vagy V általános képletű sav és egy másik sav vagy annak reakcióképes származéka, így például alkil-halogén-karbonátok (például etil-klór-karbonát 20 vagy etil-bróm-karbonát), alkil-foszforsavak, alkil-foszforossavak vagy kénsav reagáltatása útján kapott vegyes savanhidrideket. Használhatók továbbá a, II vagy•• V általános képletű savak reakcióképes észterei, például p-nkrofenollal alkotott észterei is. 25 A; IV vagy VI általános képletű penámkarbonsav-származékok R helyettesítője lehet tehát hidrogénatom; alkálifématom, például nátrium- vagy káliumatom; valamint enyhe körülmények között lehasítható szerves ész- 30 tericépző csoport, például fenacil-, adott esetben.halogÓBatommal vagy nitrocsoporttal helyettesített benzil-s 3,5-di-terc-butil-4^hidroxi-benzilr vagy biszr(pj-metoxi-feniOrmetilcsoport. 35 Ha a III általános képletű vegyületek előállítására kiindulási anyagként valamely I általános képletű vegyületet használunk, akkor azt előnyösen ekvimoláris meny* nyiségben vagy kis feleslegben vett valamely-II >általános képletű vegyülettel vagy annak .valamilyen reakcióképes 46 származékával reagáltatjuk. Például ha a II általán«« képletű vegyület reakcióképes származékaként: egy alkil-halogén-karbonáttal alkotott vegyes anhidridet hasénálunk, akkor, a reagáltatást rendszerint valamilyen szerves oldószerben,, például acetonban,- tet-rahidrofu« 45 ránban, dioxánban, dimetil-formamidbao,,kloroformban, diklór-metánban vagy hexametil-foszforamidban vagy ezek ke vérekében,valamilyen báziSi- így például trietil-amin vagy N,N-dimetil-amlin jelenlétében hűtés köz? ben szobahőmérsékleten végezzük. Ha>a II általános 50 képletű vegyület reakcióképes származékaként <egyrsavhalogenidet használunk, akkori a?reagáltatást, rendszerint valamiilyen szerves oldószerben, így például aceton* bari; tetrahidrpfuránban, dioxánban* dimeiäl-tformaisBid»ban, kloroformban, diklórrmetáaban vagy-hexametM-i 55 foszforamidban valamilyen bázis, így-például trietilamiavagy N,N-dimeíil-ianilin jelenlétében tSzobafeőrflérsékle>? ten, vagy pedig; vízben valamilyen bázis, így .például nátrium-hidroxid vagy kálium-hidroxid jelentótében. thűtésk őzben szobahőmérséklete» végezzük. Ha a II általános 60; képletű vegyület reakcióképes származékaként egy-sav* azidot használunk, akkor a reagáltatást rendszeíiní <vízr ben valamilyen bázis, így például nátrium-hidroxid vagy kálium-hidroxid • jelenlétében, hűtés közben,, szobahőmérsékleten végezzük. 65 AIII általános képletű vegyületek elkülönítését és tisztítását önmagában ismert módon, így például extrakcióval;vagy átkristályosítással végezzük. Ha a III általános képletű vegyületek előállításához kiindulási vegyületekként IV általános képletű vegyületeket használunk, akkor az alábbiakban ismertetett módon járunk el: valamely IV általános képletű vegyületet egy foszfor-halogeniddel, így például foszfor(V)-kloriddal, foszfor(V)-bromiddal vagy foszfor(V)-oxid-trikloriddal reagáltatunk valamilyen közömbös oldószerben, például toluolban, kloroformban, diklór-metánban, diklór-etánban vagy triklór-etilénben valamilyen tercier amin, például piridin, N,N-dimetil-anilin vagy trietil-amin jelenlétében. Ha például foszfor(V)-kloridot használunk, akkor a reagáltatást hűtés közben, előnyösen 0 °C és — 30 °C közötti hőmérsékleten végezzük. A tercier amin meggátolja a penámgyűrű hasítását azáltal, hogy megköti a reakció során felszabaduló hidrogén-kloridot. Egy mól foszfor-halogenidre, például foszfor(V)-kloridra vonatkoztatva előnyösen 3—5 mól tercier amint használunk. Előnyös, ha a IV általános képletű kiindulási anyaghoz képest a foszfor-halogenidet kis feleslegben használjuk. A foszfor-halogeniddel végzett reagáltatást követően a képződött iminohalogenid-származékot in situ egy rövidszénláncú alkohollal reagáltatjuk az iminoéter-származék előállítására. E célra rövidszénláncú alkoholként rövidszénláncú alkanolokat, például metanolt, etanolt vagy n*propanolt használunk rendszerint. Előnyös, ha az iminohalogenid-származékhoz képest a rövidszénláncú alkoholt moláris feleslegben használjuk. Előnyös továbbá, ha az iminoéter-származék előállítását csaknem ugyanazon a hőmérsékleten végezzük, mint az iminohalogenid-származék előállítását. Végül az így kapott iminoéter-származékot valamely V általános képletű vegyülettel Vagy annak valamilyen reakcióképes származékával reagáltatjuk. Az V általános képletű vegyületek különböző módszerekkel állíthatók elő, de rendszerint könnyen előállíthatók valamely VII általános képletű 2-amino-2-helyettesített-ecetsav-származék — ahol B jelentése a fenti — és valamely II általános képletű sav reakcióképes származéka, például savkloridja vagy savanhidridje reagáltatása.útján. Ha az V általános képletű vegyületekben B jelentése p-hidroxi-benzilcsoport, akkor általában szükségtelen a pára-helyzetű hidroxilcsoport megvédése. Bizonyos esetekben azonban a hidroxilcsoport megvédhető valamilyen rövidszénláncú alkanoilcsoporttal, például acetilcsoporttal, mely csoport azután az R csoport lehasííásával egyidejűleg eltávolítható. A VII általános képletű vegyületek és a II általános képletű vegyületek reakcióképes származékainak reagáltatását rendszerint vízben vagy valamilyen szerves oldószerben, például valamilyen alkoholban, acetonban, tetrahidrofuránban, dimetil-formamidban, kloroformban, diklór-metánban vagy hexametil-foszforamidban valamilyen, bázis, például trietil-amin vagy dimetil-anilin jelenlétében hűtés közben vagy szobahőmérsékleten végezzük. Ha a képződött célvegyület a penámgyűrű 4-helyzetében R csoportként valamilyen szerves észterképző csoportot hordoz, ez, az R csoport olyan körülmények között hasítható le, ahol a penámgyűrűben levő laktámkötés néni:hasad fel-.. Az R csoport lehasítását tehát rendszerint valamilyent szerves vagy szervetlen bázissal, 6