170835. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fluortiamfenikol-származékok előállítására

MAÍIVAR SZABADALMI 170835 NÉPKÖZTÁRSASÁG LEÍRÁS Eni Bejelentés napja: 1974. XI. 20. (HO—1741) Nemzetközi osztályozás: C 07 C 147/12 ^JPgp Svájci elsőbbsége: 1973. XI. 22. (16468/73). ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL Közzététel napja: 1977. IV. 28. Megjelent: 1978. IV. 30. ./ vl Feltaláló: REINER Roland vegyész, Basel, Svájc Tulajdonos: F. Hoffinann-La Roche et Co. Aktiengesellschaft, Basel, Svájc Eljárás fluortiamfenikol-származékok előállítására i Találmányunk (I) általános képletű acil-származékok (mely képletben R jelentése hidrogénatom vagy glicil-maradék) és az R helyén glicil-maradékot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek savaddíciós sóinak előállítására vonatkozik. 5 A találmányunk szerinti eljárással előállítható vegyületek az antibiotikus hatású ismert tiamfenikol analógjai. Az (I) általános képletű új vegyületek a tiamfenikolnál nagyobb vízoldhatóságuk, kisebb toxicitásuk és Pseudomonas aeruginosával szemben kifejtett nagyobb io aktivitásuk révén kedvezőbb tulajdonságokkal rendelkeznek és így gyógyszerkincsünket értékes módon gazdagítják. Minthogy az (I) általános képletű vegyületek és sóik két aszimmetriás szénatomot tartalmaznak, 4 sztereo- 15 izomer, valamint racemátok alakjában lehetnek jelen. Előnyös (I) általános képletű vegyület a D-treo-l-[(p-metilszulfonil)-fenil]-2-(2,2-difluor-acetamido)-l,3--propándiöl(Fluorthiamphenicol) és a megfelelő 3-glicinészter. 20 Az (I) általános képletű vegyületeket önmagában ismert módon úgy állíthatjuk elő, hogy a (II) képletű vegyületet vagy savaddíciós sóját difluorecetsavval vagy funkcionális származékával reagáltatjuk, adott esetben a kapott, R helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) álta- 25 lános képletű vegyületet a megfelelő glicinészterré észterezzük és adott esetben a kapott észtert savaddíciós sóvá alakítjuk. A difluorecetsav reakcióképes funkcionális származékaként pl. észtereket (pl. metil- vagy etilésztert), halo- 30 genideket (előnyösen kloridot, bromidot, fluoridot), azidot, anhidrideket, (különösen erős savakkal képezett vegyes anhidrideket), amidokat (pl. imidazolidot) alkalmazhatunk. A (II) általános képletű vegyület és a difluorecetsav vagy reakcióképes származéka reakcióját önmagában ismert módon végezhetjük el. így pl. a (II) általános képletű vegyületet kondenzálószer (pl. valamely karbodiimid, mint pl. diciklohexilkarbodiimid) jelenlétében iners oldószerben (pl. etilacetát, acetonitril, dioxán, kloroform, metilénklorid, benzol, dimetilformamid) kondenzáljuk a szabad difluorecetsavval. Kondenzálószerként karbodiimidek helyett oxazoliumsók (pl. N-etil-5--fenilizoxazolium-3'-szulfonát) is alkalmazhatók. Eljárhatunk oly módon is, hogy a (II) képletű vegyület valamely sóját (pl. hidrokloridot) a difluorecetsav reakcióképes funkcionális származékával valamely oldószerben (célszerűen poláros oldószerben, pl. kis szénatomszámú alkanolban mint pl. metanolban) reagáltatjuk. A (II) képletű vegyület és a difluorecetsav vagy funkcionális származéka reakcióját célszerűen szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten végezhetjük el. Az R helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületnek a megfelelő, R helyén glicil-maradékot tartalmazó észterré történő átalakítását önmagában ismert módon végezhetjük el. így pl. a szabad (I) általános képletű fluortiamphenikolt védett amino-csoportot tartalmazó glicinnel (pl. N-tercier-butoxi-kar-170835 1