170816. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-helyettesített-ureido- cef-3-em-4-karbonsav-antibiotikumok előállítására
17 170816 18 16. példa A 7-[alta-(3-furfurilkarbamoil-l-ureido)-alfa-fenilacetamido]-3-(l -metil-1 H-tetrazol-5-il-tiometil)-3-cefém-4 --karbonsav előállítása A 14. példában leírt eljárást követve 2 mmol 7-(alfa-amino-alfa-fenilacetamido)-3-(l-metil-lH-tetrazol-5--il-tiometil)-3-cefém-4-karbonsavat 0 C°-on száraz acetonitrilben bisz-trimetilszilil-acetamiddal és 1,22 g p-nitrofenil-N-furfuril-karbamoilkarbamáttal reagáltatjuk a cím szerinti vegyület előállítására. NMR (DMSO db): 3,55 [széles, 2H, C(2)—HJ; 3,9 (s, 3H, tetrazol—CH3); 4,3 [széles, 4H, C(3') H2 és tiofén CH 2 ); 5,0 [d, J =5, 1H, C(6)H]; 5,4—5,9 [m, 2H, C(7)H és az oldalláncban levő CH]; 6,3 (m, 2H, tiofén-aromás); 7,2— 7,9 (m, 7H, aromás és NH); 8,4 (d, J=7, 1H, NH); 8,9 (s, 1H, NH); 9,4 (d, J =8, 1H, NH). 17. példa A p-nitrofenil-karbamoilkarbamát előállítása 1,20 g (20 mmól) karbamid és 2,02 g (10 mmól) klórhangyasav-p-nitrofenilészter keverékéhez száraz lombikban nitrogén atmoszférában 10 ml száraz acetonitrilt adunk. A reakcióelegy azonnal feltisztul, majd csapadék képződik. Az elegyet 18 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük és a csapadékot szűrjük, vízzel mossuk és vákuumban szárítjuk. A szárított terméket éterrel dörzsöljük el és újra megszárítjuk. 1,0 g kristályos terméket kapunk. 18. példa A 7-[alfa-(3-karbamoil-l-ureido)-alfa-fenilacetarnido]-3--(l-metil-lH-tetrazol-5-il-tiometil)-3-cefém-4-karbonsav előállítása. 2 mmól 7-(alfa-amino-alfa-fenilacetamido)-3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il-tiometil)-3-cefém-4-karbonsavat 20 ml száraz acetonitrilben szuszpendálunk és a szuszpenzióhoz argon atmoszférában % ml BSA-t adunk. Miután homogén oldat keletkezett, ezt szárazra pároljuk. A maradék száraz terméket, amely fehér por, DMF-ban oldjuk és az oldatot argon atmoszférában kevertetés közben hozzáadjuk 20 mmól p-nitrofenil-karbamoilkarbamát (17. példa) 10 ml DMF-dal előállított oldatához, amely 20 mg 1-hidroxibenzotriazol-monohidrátot tartalmaz. A reakcióelegyet 72 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük, majd vízzel hígítjuk és a terméket körülbelül pH 2,5-en etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot mossuk, szárítjuk és szárazra pároljuk, így amorf porként kapjuk a terméket. Elemi analízis: C2oH2 iN 9 0 6 S 2 képletre: elméleti:C =43,87; H=3,87; N =23,02; S = 11,71; talált: C =43,77; H=4,00; N =22,86; S = 11,41. UV (metanol): 10 H és az oldalláncban levő CH); 6,75 (széles s, 2H, NH2 ); 7,4 (s, 5H, fenil); 8,51 (d, J=7, 1H, NH); 8,8 (s, 1H, NH) és 9,5 (d, J = 10, 1H, NH) delta. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás I általános képletű 7-helyettesített-ureido-cef-3-em-4-karbonsav-vegyületek előállítására, ahol R jelentése egy H O lambda, max 250 epszilon 8 957. NMR (DMSO db): 3,55 [széles, 2H, C(2)H 2];3,95 (s, 3H,tetrazol—CH3 ); 4,45 [széles,2H, C(3')H 2 ]; 5,0 [d, J = 5,1H, C(6)H]; 5,4—5,9 [m, 2H, C(7) R"—N—C—N— (a) 15 I R' általános képletű csoport, amelyben R" jelentése hidrogénatom, 1—3 szénatomos alkil-, fenil-, benzil- vagy furfurilcsoport 20 és R' jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, Rt jelentése fenil-, hidroxifenil-, vagy tienilcsoport, R2 jelentése acetoxicsoport, b. vagy c. általános képletű csoport, amelyben 25 Z jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport, azzal a feltétellel, hogy ha R' és R" egyaránt metil-, és ^ fenilcsoport, akkor R2 acetoxicsoporttól eltérő, R3 jelentése hidrogénatom, valamint e vegyületek gyógyászatilag elfogadható sói előállítá-30 sara, azzal jellemezve, hogy egy II általános képletű vegyületet — ahol Rj és R2 jelentése a fenti, egy O II R—C—A 35 általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol R jelentése a fenti, és A jelentése —Cl vagy p-nitro-fenoxi-csoport, és kívánt esetben az így kapott savat a megfelelő sóvá alakítjuk át. 40 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja 7-[alfa-(3-metilkarbamoil-3-metil-l-ureido)-alfa-fenilácetamido]-3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il-tiometil)-3--cefém-4-karbonsav előállítására azzal jellemezve, hogy a 7-[D-alfa-amino-fenilacetamido]-3-(l-metil-lH-tetra-45 zol-5-il-tiometil)-3-cefém-4-karbonsavat N-metilaminokarbonil-N-metilkarbamoilkloriddal reagáltatjuk. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja 7-[alfa-(3-metilkarbamoil-3-metil-l-ureido)-alfa-(4--hidroxi-fenilacetamido]-3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il-tio-50 metii)-3-cefém-4-karbonsav előállítására azzal jellemezve, hogy a 7-[D-alfa-amino-alfa(4-hidroxifenil)-acetamido]-3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il-tiometil)-3-cefém-4--karbonsavat N-metilaminokarbonil-N-metilkarbamoilkloriddal reagáltatjuk. 55 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja 7-[alfa-(3-metilkarbamoil-3-metil-l-ureido)-alfa-fenilacetamido]-3-(5-metil-l,3,4-tiadiazol-2-il-tiometil)-3--cefém-4-karbonsav előállítására azzal jellemezve, hogy 7-[D-alfa-amino-alfa-fenilacetamido]-3-(5-metil-l,3,4-60 -tiadiazol-2-il-tiometil)-3-cefém-4-karbonsavat N-metilaminokarbonil-N-metilkarbamoilkloriddal reagáltatjuk. 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja 7-[alfa-(3-metilkarbamoil-3-metil-l-ureido]-alfa(4--hidroxifenil)-acetamido]-3 -(5 -metil-1,3,4-tiadiazol-2-il-65 -tiometil)-3-cefém-4-karbonsav előállítására azzal jelle-9
