170811. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-cefém-3-szulfonsavészterek előállítására
15 számított: C =45,78; H=3,03; N=5,62; F=3,81%; mért: C =46,04; H=3,31; N=5,33; F=3,89%. Mágneses magrezonancia spektrum (CDC13 ): 8: 3,48—4,10 (széles, sokszoros, 4H, C2 és oldalláncban levő CH2 ); 5,05 (kettős, 1H, C6 H); 5,77 (négyszeres, 1H, C7 H); 6,80—7,48 és 7,77—8,16 (széles, sokszoros, 7H, tiofén és fenil—H). Infravörös abszorpciós spektrum (CHC13 ): 1792, 1385, és 1160 cm-1. Az előállított vegyület 80%-os vizes metilcelloszolvban, elektrometrikus titrálással meghatározott pKa értéke 4,25. 9. példa A 7-(D-fenilglicilamido)-3-metilszulfoniloxi-3-cefém-4-karbonsav előállítása 500 ml tetrahidrofuránban 11,1 g 7-amino-3-hidroxi-3-cefém-4-karbonsav-p-nitrobenzilészter-hidrogénkloridot oldunk, az oldathoz 15,1 g nátriumhidrogénszulfitot adunk. Szobahőmérsékleten egy órán át keverjük a reakcióelegyet, majd 6,4 g N-(terc-butiloxi-karbonil)-fenilglicint és 6,25 g N-etoxi-karbonil-2-etoxi-l,2-dihidrokinolint adunk hozzá. 7 órán át szobahőmérsékleten keverjük a reakcióelegyet, majd a tetrahidrofurán eltávolítására desztilláljuk. A desztillációs maradékot etilacetátban oldjuk, az oldatot sorrendben vizes nátriumhidrogén oldattal, híg vizes hidrogénklorid oldattal, végül telített vizes nátriumklorid oldattal mossuk és vízmentesítjük. A vízmentes oldatot desztillálva száraz desztillációs maradékként 11,14 g 7-(N-terc-butiloxi-karbonil-D-fenilglicilamido)-3-hidroxi-3-cefém-4--karbonsav-p-nitrobenzilésztert kapunk. A fenti termék 11,14 g-ját 50 ml, 25 ml propilénoxidot tartalmazó dimetilacetamidban oldjuk, az oldathoz szobahőmérsékleten 1,47 ml metánszulfonilkloridot adunk. 3 órán át keverjük a reakcióelegyet, majd további 1,47 ml metánszulfonilkloridot adunk hozzá, és a keverést még 15 órán át folytatjuk. Ezután etilacetátban hígítjuk az elegyet és négyszer telített vizesnátriumklorid oldattal mossuk. Szárítjuk a mosott szerves oldószeres oldatot és desztilláljuk, amikor száraz nyerstermékként 7-(N-terc-butiloxi-karbonil-D-fenilglicilamido)-3-metilszulfoniloxi-3-cefém-4-karbonsav-p-nitrobenzilésztert kapunk. A terméket tisztítás céljából metilénkloridban oldjuk, és az oldatból hexán hozzáadásával kicsapjuk. A 8,09 g súlyú tiszta terméket szűréssel különítjük el és szárítjuk. A p-nitrobenzilcsoport eltávolítására a 4. példa szerinti eljárást ismételjük meg oly módon, hogy a terméket 5% palládiumot tartalmazó szénhordozós katalizátorkészítmény jelenlétében hidrogénezzük, amiután 4,21 g szabad savat kapunk. Az előállított szabad sav 1,545 g-ját 3 ml vízmentes acetonitrilben oldjuk, az oldathoz 1,7 g p-toluolszulfonsavat adunk. Szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük a reakcióelegyet. Ezután vizet adunk hozzá és pH-ját nátriumhidrogénkarbonát oldattal 5,0-re állítjuk be. Az acetonitril eltávolítására desztilláljuk az elegyet, a vizes desztillációs maradékot szűrjük. A szűrlet 170811 16 pH-ját 4,0-re állítjuk be és fagyasztva szárítjuk. A száraz termékhez acetont adunk és szűrjük. A szűrési maradékot 15 ml vízben oldjuk, az oldatot jégfürdőben lehűtjük és körülbelül 5 ml acetont adunk hozzá. A hi-5 deg oldatból kikristályosodó terméket szűréssel elkülönítjük, a szűrési maradékot hideg vízzel és acetonnal mossuk, majd szárítjuk, amiután 143 mg 7-(D-fenilglicilamido)-3-metilszulfoniloxi-3-cefém-4-karbonsavat kapunk. 10 Elemanalízis Ci6 H 17 N 7 0 2 S képletre számítva: számított: C =44,92; H=4,01; N=9,83%; mért: C =44,13; H=4,24; N=9,26%. Az előállított vegyület 80%-os vizes metilcelloszolvval készült oldatával, elektrometrikus titrálással meg-15 határozott pKa -értékei: 3,6 és 6,75. Az előállított vegyület infravörös abszorpciós spektrumában (mull) az 1780, 1360 és 1178 cm-'-es hullámhosszakon látszik elnyelési maximum. Ultraibolya abszorpciós spektrum (pH 6-os puffer): 20 Xmax : 261 m[ x(s: 8400). Mágneses magrezonancia spektrum (DMSO, dg): 8: 3,28 (egyszeres, 3H, metil); 3,55 (négyszeres, 2H, C2 —CBj); 4,92—5,1 (sokszoros, 2H, C6 H és CH az oldallánc[25 ban); 5,68 (négyszeres, 1H, C7 H) és 7,48 (sokszoros, 5H, fenil). A nátriumsó infravörös abszorpciós spektruma (mull): 1785, 1360 és 1182 cm-1. 30 Elemanalízis C16Hj 6 N 7 0 2 SNa képletre számítva: számított: C = 42,66; H=3,57; N=9,33; Na =5,11%; mért: C =42,21; H=3,69; N=9,10; 35 Na = 5,08%. Szabadalmi igénypontok 40 1. Eljárás az I általános képletű 3-cefém-3-szulfonsavészter-származékok, ahol az I általános képletben R egy IV általános képletű csoport, ahol B tienil- vagy fenilcsoport, és Q hidrogénatom vagy aminocsoport, 45 R2 1—6 szénatomos alkil-, halogénfenil-, vagy 1—3 szénatomos alkilfenilcsoport; és ahol R1 hidrogénatom vagy 4-nitrobenzil-csoport; és abban az esetben, ha R1 hidrogénatom, ezek gyógyászati szempontból elfogadható, nem toxikus sóinak előál-50 lítására, azzal jellemezve, hogy egy XII általános képletű 3-hidroxi-3-cefém-származékot, ahol R az előzőekben megadott jelentésű és R1 p-nitrobenzilcsoport, egy XVII általános képletű szulfonilhalogeniddel reagáltatunk, ahol a XVII általános képletben R2 az előzőek-55 ben megadott jelentésű és X halogénatom; majd adott esetben, a megfelelő szabad sav előállítására hasítjuk a karboxilcsoportot védő észterképző csoportot, és a szabad savat adott esetben valamely bázissal kezeljük. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási mód-60n ja az I általános képletű vegyület előállítására, ahol R, R1 és R 2 az 1. igénypontban megadott jelentésű, azzal jellemezve, hogy szulfonilhalogenidként egy szulfonilkloridot használunk. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás foganato-65 sítási módja 7-[2-(2-tienil)-acetamido]-3-metilszulfonil-8
